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UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Ciências da Saúde

Utilização da benzidamina para desenvolver

modelo ex vivo de permeação

Patrick José Mendes Brás

Relatório de estágio para obtenção do Grau de Mestre em

Ciências Farmacêuticas (Ciclo de estudos integrado)

Orientador: Prof. Doutora Luiza Augusta Tereza Gil Breitenfeld Granadeiro Co-orientador: Mestre Rita Manuela Palmeira de Oliveira

Covilhã, Junho de 2012

iii

Agradecimentos

À Professora Doutora Luiza Granadeiro, minha orientadora, pelo apoio e total disponibilidade

que permitiu a concretização do trabalho.

À Dra. Rita Palmeira de Oliveira, minha co-orientadora, pela oportunidade que me

disponibilizou ao realizar este trabalho, simpatia e apoio prestado ao longo do projeto.

Ao Professor Doutor Bruno Sarmento e Dra. Fernanda Andrade pela colaboração e

esclarecimentos prestados nas questões técnicas do aparelho.

Ao Professor Doutor Pedro Oliveira e Doutor Marco Alves pela disponibilidade e cooperação

que me permitiram obter muitos dos resultados presentes nesta dissertação.

À Oviger pelo fornecimento das amostras animais, fundamentais para a elaboração deste

trabalho.

À Dra. Maria João Silva e Dra. Catarina Ferreira pela cooperação no tratamento das amostras

animais.

À Dra. Alexandra Esteves pela oportunidade que me proporcionou em estagiar na farmácia do

Calendário, simpatia e conhecimentos transmitidos ao longo do estágio.

À Dra. Catarina Carvalho, farmacêutica adjunta da farmácia do Calendário, pela ajuda nos

momentos mais complicados que surgiram durante o estágio.

Aos técnicos e auxiliares de farmácia pela simpatia que me receberam e conhecimentos

transmitidos.

Aos meus amigos, em especial aos colegas de casa, que me acompanharam ao longo destes

cinco anos e que sempre me ajudaram a ultrapassar os momentos mais difíceis.

Aos meus pais pela estimulação e preocupação ao longo da minha formação académica, e por

me terem ajudado a vencer todos os obstáculos com que me deparei.

Resumo

O presente relatório encontra-se dividido em dois capítulos. O primeiro capítulo corresponde

à investigação realizada no Centro de Investigação em Ciências da Saúde (CICS) da

Universidade da Beira Interior e o segundo ao estágio realizado em farmácia comunitária.

O primeiro capítulo deste relatório descreve a investigação desenvolvida, com o objetivo de

escolher um modelo para estudar a permeação através do epitélio vaginal. Desta forma

pretende-se que este possa ser aplicado no desenvolvimento de novos fármacos e de novas

formulações administradas por esta via.

A mucosa vaginal devido à elevada área de superfície e vascularização pode aumentar a

biodisponibilidade de algumas substâncias em comparação com outras vias. Esta via pode ser

utilizada tanto para a aplicação de fármacos com vista a ação tópica como para ação

sistémica. Existem, no entanto, algumas desvantagens associadas a esta via, como por

exemplo, a especificidade do género, a influência na relação sexual e na higiene pessoal e as

mudanças ao longo da idade do epitélio vaginal podem afetar a taxa e a extensão da absorção

de fármacos. As alterações dos parâmetros farmacocinéticos ao nível da absorção,

metabolismo e eliminação de fármacos, determinam a necessidade de aprofundar o estudo da

permeação de fármacos de administração tópica no epitélio vaginal.

O modelo desenvolvido consiste no estudo da permeação do epitélio vaginal de suíno por uma

substância, através do método de Ussing Chambers. A benzidamina, um fármaco anti-

inflamatório com ação antisséptica, foi a substância estudada. A espetrofotometria foi o

método de quantificação escolhido.

Concluímos que o método de recolha e preparação da amostra era adequado, contudo o

método de quantificação da benzidamina deve ser alterado, uma vez que está sujeito a

inúmeras interferências. Uma vez que o tampão utilizado foi o HBSS, o pH 5 parece ser o ideal

para o estudo da permeação da benzidamina.

No segundo capítulo são descritos os conhecimentos adquiridos e as atividades realizadas ao

longo do estágio realizado na farmácia do Calendário. Este estágio teve como principal

propósito um primeiro contato com a prática farmacêutica, permitindo aplicar e consolidar os

conhecimentos adquiridos ao longo do curso e conhecer a organização e funcionamento da

farmácia comunitária.

Palavras-chave

Epitélio vaginal, administração tópica, benzidamina, Ussing Chamber, farmácia comunitária.

vii

viii

Abstract

This work is divided in two chapters. The first chapter relates to research developed at

Health Sciences Research Centre (CICS) of the University of Beira Interior and the second to

training held in the community pharmacy.

The first chapter of the work describes the research developed with the aim of choosing a

model to study drug permeation through vaginal epithelium. This model is intended to be

applied to the development of new drugs and delivery systems administered by this route.

The vaginal mucosa is able to increase the bioavailability of certain substances in comparison

with other routes, due to its high surface area and vasculature. The vaginal route can be used

for either topical or systemic delivery of drugs. There are, however, some disadvantages

associated with this route, such as, the specificity of the genus, the influence on sex and

personal hygiene and changes over the age of the vaginal epithelium that can affect the rate

and the extension of drug absorption. Changes at the pharmacokinetic parameters of

absorption, metabolism and elimination of drugs, determine the need for further study of the

permeation of drugs topically applied in vaginal epithelium.

The model consists of studying permeation of porcine vaginal epithelium by a substance using

the method of Ussing Chambers. Benzydamine, an anti-inflammatory drug with antiseptic

action, was the studied drug. Spectrophotometry was the quantification method chosen.

We conclude that the method of collection and sample preparation was appropriate.

However, the quantification method of benzydamine should be changed, since it is subject to

numerous interference. For the selected, HBSS, pH 5 seems to be optimal for studying the

permeation of benzydamine.

The second chapter describes the knowledge and the activities carried out during the training

held at Calendário pharmacy. This training had the main purpose of promoting the first

contact with the pharmaceutical practice, allowing to apply and consolidate the knowledge

acquired throughout college and learn the organization and operation of community

pharmacy.

Keywords

Vaginal epithelium, topical administration, benzydamine, Ussing Chamber, community

pharmacy

Índice

Capítulo 1 - Estágio em investigação: Utilização da benzidamina para

desenvolver modelo ex vivo de permeação 1

1 Introdução 1

1.1 Escolha de um modelo de permeação do epitélio vaginal 2

1.1.1 Características do epitélio vaginal humano 2

1.1.2 Modelos para o estudo da mucosa vaginal 4

1.1.3 Mecanismos de transporte através do epitélio vaginal 6

1.2 Benzidamina 7

1.2.1 Características farmacológicas 7

1.2.2 Farmacocinética 8

1.2.3 Efeitos na inflamação 10

1.2.4 Efeito no metabolismo do ácido araquidónico 11

1.2.5 Efeitos enzimáticos 11

1.3 Métodos de estudo de permeação 11

1.3.1 Ussing Chamber 12

1.3.1.1 Tipos de câmaras 12

1.3.1.2 Tipos de medições transepiteliais 12

1.3.1.3 Limitações da técnica 13

2 Material e métodos 14

2.1 Preparação de HBSS 14

2.2 Preparação da solução de benzidamina 14

2.3 Epitélio vaginal e intestinal de suínos 14

2.3.1 Preparação das amostras 14

2.4 Membranas artificiais 14

2.5 Metodologia para ensaios em Ussing Chamber 14

2.6 Método de doseamento da benzidamina 16

2.6.1 Espetroscopia Ultravioleta-Visível 16

2.6.2 RMN 16

3 Resultados e Discussão 17

3.1 Estudo A 17

3.1.1 Estudo da permeação de benzidamina através de epitélio

vaginal de suíno 17

3.1.2 Estudo da permeação de benzidamina através de epitélio

vaginal de suíno destruído 18

3.1.2.1 Comparação entre a permeação da benzidamina

através do epitélio vaginal de suíno integro e destruído 19

xii

3.1.3 Estudo da permeação de benzidamina através de

membranas artificiais 20

3.1.3.1 Membrana de celulose com poro 5-13µm 20

3.1.3.2 Membrana de celulose com poro 35-40µm 22

3.1.4 Estudo do comportamento dos interferentes libertados pelo

tecido 23

3.2 Estudo B 23

3.2.1 Variabilidade interindividual das amostras 23

3.2.2 Influência do pH do meio na permeação de benzidamina

através de membranas biológicas 26

3.3 Estudo C 27

3.3.1 Controlo da viabilidade celular 27

3.3.1.1 Resistência transepitelial do epitélio vaginal de

suíno 27

3.3.1.2 Resistência transepitelial do epitélio intestinal de

suíno 28

3.3.1.3 Medição da resistência transepitelial através de

um multímetro 29

3.3.1.4 Medição da resistência em modo short-circuit 30

3.4 Estudo D 31

3.4.1 Método de quantificação: espetrofotometria versus RMN 31

4 Conclusão 35

Capítulo 2 – Estágio em farmácia comunitária 37

1 Introdução 37

2 Organização da farmácia 37

2.1 Recursos humanos 37

2.1.1 Quadro técnico 37

2.1.2 Funções e responsabilidades 37

2.2 Caraterização geral do espaço 38

2.2.1 Caraterização do espaço exterior 38

2.2.2 Caraterização do espaço interior 39

2.2.2.1 Zona de atendimento ao público 39

2.2.2.2 Gabinete de atendimento personalizado 39

2.2.2.3 Gabinete de estética 39

2.2.2.4 Área de armazenamento 39

2.2.2.5 Zona de receção de encomendas 40

2.2.2.6 Gabinete da diretora técnica 40

2.2.2.7 Armazém secundário 40

2.2.2.8 Laboratório 41

xiii

2.2.2.9 Instalações sanitárias 41

2.3 Sistema informático 41

2.4 Princípios básicos da legislação farmacêutica em vigor 41

3 Informação e documentação científica 42

3.1 Biblioteca básica e publicações obrigatórias 42

3.2 Centros de documentação e informação 42

4 Medicamentos e outros produtos de saúde 43

4.1 Medicamento em geral 43

4.2 Medicamentos genéricos 43

4.3 Psicotrópicos e estupefacientes 44

4.4 Preparações oficinais e magistrais 44

4.5 Medicamentos e produtos farmacêuticos homeopáticos 44

4.6 Produtos fitoterapêuticos 44

4.7 Produtos de alimentação especial e dietéticos 44

4.8 Produtos cosméticos e dermofarmacêuticos 45

4.9 Dispositivos médicos 45

4.10 Medicamentos e produtos de uso veterinário 46

5 Aprovisionamento e armazenamento 46

5.1 Seleção de fornecedores 46

5.2 Armazenamento 47

5.3 Utilização informática na gestão de medicamentos e produtos

farmacêuticos 48

5.3.1 Elaboração de uma encomenda 48

5.3.2 Receção de encomendas 48

5.3.3 Devoluções 49

5.4 Controlo de prazos de validade 49

5.5 Margens legais de comercialização 50

6 Interação farmacêutico-utente-medicamento 50

7 Dispensa de medicamentos 51

7.1 Medicamentos sujeitos a receita médica 51

7.1.1 Subsistemas de saúde e comparticipações 54

7.2 Dispensa de psicotrópicos e estupefacientes 55

7.3 Função do sistema informática na dispensa de medicamentos 55

7.3.1 Venda suspensa 56

7.3.2 Venda a crédito 56

8 Automedicação 56

8.1 Situações passíveis de automedicação 57

8.2 Dispensa de medicamentos não sujeitos a receita médica (MNSRM) 57

9 Aconselhamento e dispensa de outros produtos de saúde 57

9.1 Produtos de dermofarmácia, cosmética e higiene 58

xiv

9.2 Produtos dietéticos para alimentação especial 58

9.3 Produtos dietéticos infantis 59

9.4 Fitoterapia e suplementos nutricionais (nutracêuticos) 59

9.5 Medicamentos de uso veterinário 60

9.6 Dispositivos médicos 60

10 Outros cuidados de saúde prestados na farmácia 60

10.1 Determinação de parâmetros bioquímicos e fisiológicos 61

10.1.1 Determinação do colesterol total e dos triglicéridos 61

10.1.2 Determinação dos níveis de glicemia 61

10.1.3 Determinação da hemoglobina 62

10.1.4 Determinação dos valores de ácido úrico 62

10.1.5 Determinação da creatinina 62

10.2 Medição da pressão arterial 63

10.3 Determinação dos parâmetros antropométricos 63

10.4 Determinação dos níveis de PSA 64

10.5 Teste de gravidez 64

10.6 Teste de infeção urinária 64

10.7 Protocolo da diabetes 65

11 Preparação de medicamentos 65

11.1 Preparação de manipulados 65

11.2 Material e equipamento de laboratório 66

11.3 Matérias-primas e reagentes 66

11.4 Regimes de preços e comparticipações 66

12 Contabilidade e gestão 67

12.1 Processamento de receituário 67

12.2 Faturação mensal 68

12.3 Mecanismos fiscais relativos ao IRS, IVA e IRC 68

12.4 Gestão de recursos humanos 69

13 Conclusão 69

Referências bibliográficas 71

xvi

Lista de Figuras

Figura 1 – Histologia do epitélio vaginal humano

Figura 2 – Variação do pH vaginal conforme a idade

Figura 3 – Cortes histológicos da mucosa vaginal humana (a) e de suínos (b) demonstrando

semelhanças morfológicas

Figura 4 – Estrutura molecular da benzidamina

Figura 5 – Metabolitos da benzidamina

Figura 6 – Câmara de difusão vertical

Figura 7 – Funções disponíveis no equipamento

Figura 8 – Comparação entre a permeação de benzidamina, através do epitélio vaginal de

suíno integro e destruído, para o compartimento recetor

Figura 9 – Comparação da concentração de benzidamina obtida até às 5 horas, no

compartimento recetor, entre o suíno A e B

Figura 10 – Comparação da concentração de benzidamina obtida ao longo de 22 horas, no

compartimento recetor, entre o suíno A e B

Figura 11 – Comparação da concentração de benzidamina obtida ao longo do tempo no

compartimento recetor a pH 5 e pH 7.4

Figura 12 – Resistência transepitelial do epitélio vaginal suíno numa das experiências

representativas

Figura 13 – Resistência transepitelial do epitélio vaginal suíno

Figura 14 – Resistência transepitelial em função do tempo

Figura 15 – Comparação entre a concentração de benzidamina obtida através da espetroscopia

e RMN no compartimento recetor

xvii

xviii

Lista de Tabelas

Tabela 1 – Comparação entre os modelos para estudos da mucosa vaginal humana

Tabela 2 – Espessura (µm) do epitélio escamoso estratificado humano e de porco

Tabela 3 – Fluxo (dpm/cm2/min) ± desvio padrão de água tritiada através do epitélio escamoso

estratificado humano e de porco

Tabela 4 – Parâmetros farmacocinéticos da benzidamina em humanos

Tabela 5 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 60 minutos através do epitélio vaginal de suíno integro

Tabela 6 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 60 minutos através do epitélio vaginal de suíno destruído

Tabela 7 – Comparação entre os resultados obtidos através de epitélio vaginal integro e

destruído

Tabela 8 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 22 horas através de uma membrana de celulose (poro 5-13 µm)

Tabela 9 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 22 horas através de uma membrana de celulose (poro 5-13 µm)

Tabela 10 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 22 horas através de uma membrana de celulose (poro 35-40 µm)

Tabela 11 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de interferentes,

obtidos ao longo de 13 horas através do epitélio vaginal de suíno

Tabela 12 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 22 horas para o suíno A

Tabela 13 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo de 22 horas para o suíno B

Tabela 14 – Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina,

obtidos ao longo do tempo no compartimento recetor a diferentes pH’s (5 e 7.4)

Tabela 15 – Resistência transepitelial do epitélio vaginal obtida através de um multímetro

Tabela 16 – Comparação entre o doseamento dos interferentes do tecido por espetroscopia e

RMN no compartimento dador (epitelial)

Tabela 17 – Comparação entre o doseamento dos interferentes do tecido por espetroscopia e

RMN no compartimento recetor (seroso)

Tabela 18 – Comparação entre o doseamento de benzidamina por espetroscopia e RMN no

compartimento dador

Tabela 19 – Comparação entre o doseamento de benzidamina por espetroscopia e RMN no

compartimento recetor

Tabela 20 – Valores de referência de colesterol e triglicéridos

Tabela 21 – Valores de referência da glicémia

xix

Tabela 22 – Valores de referência da hemoglobina

Tabela 23 – Valores de referência do ácido úrico

Tabela 24 – Valores de referência da creatinina

Tabela 25 – Valores de referência de pressão arterial

Tabela 26 – Valores de referência do IMC

Tabela 27 – Valores de referência do PSA

xxi

Lista de Acrónimos

ANF Associação Nacional de Farmácias

CEDIME Centro Tecnológico do Medicamento

CEFAR Centro de Estudos de Farmacoepidemiologia

CETMED Centro Tecnológico do Medicamento

CICS Centro de Investigação em Ciências da Saúde

CIM Centro de Informação do Medicamento

CIMI Centro de Informação do Medicamento e dos Produtos de Saúde

COOPROFAR COFANOR

Cooperativa dos Proprietários de Farmácia Cooperativa dos Farmacêuticos do Norte

FC Farmácia do Calendário

HBSS Hank’s Balanced Salt Solution

IMC Índice de Massa Corporal

INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde

IRC Imposto sobre o Rendimento das pessoas Coletivas

IRS Imposto sobre o Rendimento de pessoas Singulares

IVA Imposto sobre o Valor Acrescentado

MNSRM Medicamentos Não Sujeitos a Receita Médica

MSRM Medicamentos Sujeitos a Receita Médica

OF Ordem dos Farmacêuticos

PSA Antigénio Específico da Próstata

PVP Preço de Venda ao Público

RMN Ressonância Magnética Nuclear

SNS Sistema Nacional de Saúde

xxii

Capítulo 1 – Investigação

1 Introdução

As membranas mucosas, tal como a pele, constituem uma barreira protetora contra agentes

externos (bactérias, vírus, fármacos e outras substâncias) [1]. O estudo da permeação

transepitelial de fármacos é, deste modo, fundamental para garantir a eficácia e segurança

da utilização da pele e das mucosas como vias de administração de fármacos durante o

tratamento de patologias a este nível.

A pele é constituída por três camadas: epiderme, derme (que contem vasos sanguíneos) e

hipoderme. Um fármaco terá que atingir a derme alcançar a circulação sistémica [2].

De forma semelhante à pele, a mucosa é revestida por múltiplas camadas de células epiteliais

escamosas estratificadas que formam a barreira contra agentes externos. No caso particular

do epitélio vaginal, apesar de ser normalmente considerado uma superfície mucosa, este não

possui células caliciformes e não apresenta direta libertação de mucinas, não se tratando, por

isso, de uma verdadeira mucosa [3].Devido à presença desta barreira vários fármacos de

aplicação vaginal, nasal e bucal apresentam fraca absorção e, por vezes, nem chegam a

atingir a circulação sistémica. Deste modo, os seus efeitos terapêuticos estão frequentemente

restritos localmente, após administração tópica [1].

A administração de fármacos através da via vaginal tem sido utilizada ao longo dos tempos,

sendo tão antiga como a própria medicina e farmácia. Os primeiros registos remontam a 1850

a.C. no Egipto onde foram aplicadas preparações vaginais no tratamento de afeções genitais e

na contraceção [4].

A mucosa vaginal devido à elevada área de superfície e vascularização pode aumentar a

biodisponibilidade de algumas substâncias em comparação com outras vias [4]. Esta via pode

ser utilizada tanto para a aplicação de fármacos com vista a ação tópica como para ação

sistémica [4]. Quando se compara a administração tópica de fármacos na mucosa vaginal com

a administração por via oral, a via vaginal é vantajosa quando se pretende obter efeitos

sistémicos, uma vez é que se trata de uma via não invasiva e apresenta uma rede de vasos

sanguíneos densa facilitando a absorção dos fármacos [5]. Além disso, os fármacos

administrados por esta via não sofrem metabolismo de primeira passagem nem estão expostos

à degradação pelo ácido gástrico ou degradação enzimática no trato gastrointestinal [3-6].

Existem, no entanto, algumas desvantagens associadas a esta via, como por exemplo, a

especificidade do género, a influência na relação sexual e na higiene pessoal, e as mudanças

ao longo da idade do epitélio vaginal que podem afetar a taxa e a extensão da absorção de

fármacos [5].

Entre os fármacos utilizados com o objetivo de atingir a circulação sistémica encontram-se,

por exemplo, as hormonas anticoncecionais, proteínas e péptidos [4]. No entanto, esta via

tem sido mais utilizada para a administração tópica de fármacos, por exemplo para o

tratamento local de infeções genitais [3].

As alterações existentes ao nível dos parâmetros farmacocinéticos devido a alterações ao

nível da absorção, metabolismo e eliminação de fármacos, determinam a necessidade de

aprofundar o estudo da permeação de fármacos de administração tópica no epitélio vaginal

[4, 7].

Este trabalho tem como objetivo principal escolher um modelo adequado para estudar a

permeação através do epitélio vaginal, para aplicar ao desenvolvimento de novos fármacos e

de novas formulações administradas por esta via.

1.1 Escolha de um modelo de permeação do epitélio vaginal

O epitélio é um dos tecidos primários de mamíferos, que reveste a superfície externa do

corpo, bem como as cavidades do interior do corpo. A sua classificação é baseada em

características como o número de camadas, forma e especialização das células.

Para caracterizarmos um modelo de permeação do epitélio vaginal é importante

estabelecermos dois parâmetros decisivos: Espécie a estudar e molécula de referência.

1.1.1 Características do epitélio vaginal humano

A mucosa vaginal é composta por epitélio escamoso estratificado, não queratinizado e

espesso. Este tipo de epitélio possui uma superfície menos diferenciada do que outros

epitélios, como a mucosa oral, sendo mais flexível [8, 9]. A superfície da maioria das mucosas

é húmida devido a secreções das glândulas no tecido interior ou adjacente, no entanto na

mucosa vaginal não existem estruturas glandulares. Esta mucosa permanece húmida devido a

secreções de glândulas do cérvix, não sendo por isso uma verdadeira mucosa [3, 4, 8].

O epitélio é suportado por tecido conectivo, que desempenha um papel importante na sua

manutenção e resposta a agressões. É constituído por colagénio numa matriz com elementos

vasculares, neuronais, leucócitos polimorfonucleares, linfócitos e alguns nódulos linfáticos [8,

9].

As camadas superficiais do epitélio da mucosa escamosa estratificada formam uma barreira

de permeabilidade que protege o tecido mais profundo de substâncias potencialmente nocivas

que podem penetrar e iniciar alterações patológicas. Devido à sua localização nas células

diferenciadas terminais do epitélio e à sua natureza lipídica, a barreira de permeabilidade é

relativamente inerte e a sua função não depende dos processos metabólicos ativos envolvidos

na penetração através do epitélio simples, como acontece na mucosa intestinal. Deste modo,

a função barreira da mucosa pode ser mantida por extensos períodos de tempo ex vivo [8].

Figura 1: Histologia do epitélio vaginal humano, adaptado de Costin et al [9].

O epitélio vaginal está sujeito a várias alterações fisiológicas, entre elas, alterações cíclicas

na espessura do epitélio, gravidez, alteração na concentração de enzimas, variações ao longo

da idade, produção de fluido, extensão da descarga vaginal e variações do pH [5, 6]. O pH

vaginal é, normalmente, acídico em mulheres saudáveis, representando um papel

fundamental na prevenção da proliferação de microrganismos patogénicos. Este encontra-se

entre 3.5 e 4.5, sofrendo alterações durante o ciclo menstrual, verificando-se uma redução a

meio do ciclo e um aumento durante a menstruação. Além da interferência do ciclo

menstrual, o pH também pode ser alterado na presença de infeções bacterianas, que elevam

o pH para valores entre 5.0-6.5, e pela idade [4, 6, 10].

Figura 2: Variação do pH vaginal conforme a idade [7].

Camada apical

Camada constituída por glicogénio

Camada suprabasal

Camada basal

Lamina própria (contendo fibroblastos e outras

tipos de células)

1.1.2 Modelos para o estudo da mucosa vaginal

A disponibilidade de tecidos humanos para fins experimentais está muitas vezes limitada

devido a requisitos éticos e regulamentares sendo utilizado, em alternativa, animais

experimentais, células, tecidos e sistemas de cultura de órgãos como modelo de tecido

humano [5, 8].

É importante compreender a morfologia do epitélio vaginal humano ao selecionar um modelo

experimental apropriado para estudar a permeabilidade de fármacos. Entre os vários modelos

(suínos, coelhos, roedores, macacos e cultura celular), o epitélio vaginal de suínos apresenta

uma grande semelhança com o humano em termos de anatomia, fisiologia, metabolismo e

patologia [8]. Um estudo demonstrou que, devido à semelhança das características da vagina

de suínos com a humana em termos de pH, secreções e resposta inflamatória, este é um bom

modelo para estudar a irritação vaginal [8, 11].

Tabela 1: Comparação entre os modelos para estudos da mucosa vaginal humana, adaptado de Squier et

al [8].

Modelo Características Vantagens Desvantagens

Suíno

Mucosa vaginal com

superfície não

queratinizada

Assemelha-se

estruturalmente e

funcionalmente ao

humano

Pode ser dispendioso

para manter; Os animais

crescem e podem se

tornar difíceis de

manusear

Suíno – ex vivo

Mucosa vaginal com

superfície não

queratinizada e tecido

conectivo

Assemelha-se

estruturalmente ao

humano, e em alguma

extensão,

funcionalmente;

Fácil de obter e

económico;

Sem considerações

regulamentares

Sem sistema vascular –

limita a resposta

funcional

Humano – ex vivo

Mucosa vaginal não

queratinizada e tecido

conectivo

Mantem-se viável pelo

menos até 12 horas após

a remoção do tecido

Difícil de obter;

Faixa etária limitada;

Tecido fresco-

transferência potencial

de agentes infeciosos

Vários estudos demonstraram semelhanças significativas entre a mucosa vaginal humana e de

suínos ao nível da histologia, ultraestrutura, composição da barreira e permeabilidade. Estes

estudos revelaram semelhanças na morfologia entre as espécies, dado que, ambas possuem

um epitélio superficial escamoso, estratificado e não queratinizado (figura 3) [8, 9].

Figura 3: Cortes histológicos da mucosa vaginal humana (a) e de suínos (b) demonstrando semelhanças

morfológicas [8].

Tabela 2: Espessura (µm) do epitélio escamoso estratificado humano e de porco, adaptado de Squier et

al [8].

Local Humano Porco

Mucosa vaginal 150-200 µm 116 µm

Estruturalmente, o epitélio vaginal de suínos assemelha-se ao dos humanos, inclusive na

organização dos grânulos revestidos por membrana e lamelas lipídicas intercelulares que

constituem a barreira de permeabilidade. Além disso, verificam-se concentrações idênticas

de lípidos, incluindo ceramidas, glicosil ceramidas e colesterol, que são componentes da

barreira de permeabilidade, entre o epitélio vaginal de suínos e humanos.

Um estudo, em que foi utilizado água tritiada como padrão comparativo, demonstrou que a

permeabilidade da mucosa vaginal de suínos a 37 ˚C é muito semelhante aos valores para os

humanos (tabela 3), verificando-se o mesmo para outros compostos como a água e a

vasopressina. No entanto, para compostos lipossolúveis, como a r-arecolina e oxitocina,

observou-se diferenças na permeabilidade entre o epitélio vaginal humano e de suínos [8].

Tabela 3: Fluxo (dpm/cm2/min)± desvio padrão de água tritiada através do epitélio escamoso

estratificado humano e de porco, adaptado de Squier et al [8].

Local Humano Porco

Mucosa vaginal 4155±70 4667±282

O tecido de suínos é facilmente adquirido em matadouros e mantém a sua função de barreira

pelo menos até 12 horas após a morte do animal. Após a recolha do tecido é necessário

proceder ao seu armazenamento, que pode ser congelado em azoto liquido não se tendo

verificado alterações significativas na permeabilidade da água ou na estrutura histológica da

mucosa oral de suínos e humanos. O mesmo se verificou para a permeação da água através da

mucosa vaginal humana [8].

O armazenamento de tecido, também, é possível pelo simples congelamento para estudos de

permeação [12].

O tecido conjuntivo mucosal contém células inflamatórias que, possivelmente, mantêm a

reatividade por 12 horas após a remoção do animal. Esta característica, que não se manifesta

em outros modelos epiteliais, é importante para avaliar o efeito irritante na mucosa dos

agentes terapêuticos aplicados topicamente [8].

1.1.3 Mecanismos de transporte através do epitélio vaginal

A difusão de fármacos através das mucosas é influenciada pelas propriedades físico químicas

do agente testado, ou seja, o peso molecular, solubilidade, taxa de dissolução, lipofilicidade,

características de ionização e estabilidade química, tal como pelas características da

membrana.

Os fatores fisiológicos também representam um papel importante no processo de difusão,

como por exemplo, alterações cíclicas na espessura do epitélio vaginal, volume de produção

de fluido, idade, gravidez e alterações do pH vaginal [5, 6]. Entre os fatores fisiológicos o que

causa maiores alterações é a idade, que influência a espessura da camada epitelial, a

concentração de diversas enzimas, a produção de fluído vaginal e a extensão da descarga

vaginal [6]. As alterações no pH vaginal podem influenciar a libertação de fármacos sensíveis

ao pH a partir de sistemas de libertação vaginal e o grau de ionização dos fármacos, afetando

a absorção dos mesmos. As moléculas lipofílicas permeiam mais rapidamente que moléculas

hidrofílicas, tal como as moléculas no estado não ionizado [5, 7].

Os fármacos atravessam a membrana vaginal através de três vias principais, a via

transcelular, onde a passagem através das células depende da concentração, a via

paracelular, mediada pelas tight junctions, e ainda o transporte mediado por vesículas ou

recetores [6]. Para a maioria dos fármacos aplicados na mucosa, a via transcelular de difusão

parece predominar [5, 6]. No entanto, a maior parte dos compostos hidrofóbicos são,

principalmente, absorvidos através da via paracelular, enquanto os hidrofílicos são absorvidos

através de poros presentes na mucosa vaginal [6].

Apesar da semelhança entre os epitélios vaginais do ser humano e do suíno na permeação de

moléculas hidrofílicas, esta semelhança não se verifica para as moléculas lipossolúveis. Deste

modo, a mucosa vaginal de suínos é considerada um bom modelo de permeabilidade in vitro

para a mucosa vaginal de humanos, especialmente no caso de compostos hidrofílicos. No

entanto, para estudar a permeação de fármacos lipofílicos a extrapolação para o ser humano

deve ser cautelosa, uma vez que ocorrem grandes diferenças na permeação destes fármacos

[5].

1.2 Benzidamina

Na cavidade vaginal é frequente o desenvolvimento de infeções, as vaginites, que envolvem

irritação vulvovaginal, prurido, dor ao urinar e são acompanhadas por secreções anormais [13,

14].Entre as infeções vaginais mais comuns encontram-se a bacteriose vaginal, candidose

vulvovaginal e tricomoníase. O cloridrato de benzidamina apresenta-se como uma abordagem

terapêutica possível, por possuir uma ação antisséptica, antibacteriana e anti-inflamatória,

tendo sido aplicado com sucesso em ginecologia [13-15].

1.2.1 Características farmacológicas

A benzidamina (1-benzil-3-(3 dimetilaminopropoxi)1H – indazol cloridrato)[16] é uma amina

terciária com uma aplicação terapêutica generalizada, devido à sua atividade anti-

inflamatória (AINE), analgésica e antipirética [13, 17, 18]. É utilizada frequentemente em

várias preparações devido à baixa incidência de efeitos adversos quando aplicada localmente,

sendo útil, em ginecologia, no tratamento de infeções por Trichomonas vaginalis e

Gardnerella vaginalis. Além da sua eficácia como anti-inflamatório, também atua como um

bom antisséptico, diretamente proporcional ao pH do ambiente, contra vários microrganismos

em aplicações tópicas, a uma concentração de 1.5 mg/mL [13, 17]. Apresenta, ainda,

atividade antibacteriana contra estirpes resistentes a antibióticos de largo espetro, como a

ampicilina, cloranfenicol e tetraciclina, em concentrações utilizadas em desinfetantes bucais

(3 mmol/L).

Figura 4: Estrutura molecular da benzidamina, adaptado de Quane et al. [17].

O mecanismo de ação da benzidamina não está totalmente esclarecido, contudo muitos

efeitos farmacológicos são conhecidos. A sua absorvência e fluorescência na região do

ultravioleta (excitação 306 nm; emissão 362nm) podem estar associadas com um possível

efeito farmacológico [17].

A benzidamina é uma base, normalmente formulada como um sal de cloridrato, que é

altamente lipossolúvel na sua forma não ionizada (Coeficiente de partição-

octanol/água=3.71), ao contrário de outros fármacos anti-inflamatórios que são normalmente

ácidos ou metabolizados a ácidos [17, 19]. Este fármaco apresenta um pKa na forma catiónica

de 9.2 [19].

1.2.2 Farmacocinética

A benzidamina é pouco absorvida através da pele e mucosas sendo rapidamente absorvida

através do trato gastrointestinal [17, 20]. A difusão e a solubilidade deste fármaco estão

dependentes do pH do meio, verificando-se a pH 9 uma maior fração não-ionizada. No

entanto, verificou-se um aumento da permeação deste através das membranas com o

aumento do pH na faixa de 5 a 7.6, em que para valores de pH superiores esta relação deixa

de se verificar, possivelmente, devido a uma diminuição da solubilidade [19].

A benzidamina apresenta uma baixa capacidade de ligação a proteínas, que conjugada com a

sua elevada solubilidade lipídica na forma não-ionizada, leva, possivelmente, a uma livre

difusão para as células. O seu volume de distribuição é um pouco superior ao da água

corporal, o que sugere alguma ligação aos tecidos. A distribuição assemelha-se a vários

fármacos básicos lipossolúveis embora seja absorvido pelos tecidos em menor extensão [17].

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos da benzidamina em humanos [17].

Parâmetros Valor

Clearance sistémica 170 ml/min

Volume de distribuição 10 L

Tempo de meia-vida 7.7 h

Pico de concentração plasmática

de desinfetante bucal 0,05 µmol/L

Concentração oral local após

desinfetante bucal 4 mmol/L

Pico de concentração plasmática

após dose oral 1,5µmol/L

Absorção gastrointestinal Rápida e completa

Ligação a proteínas plasmáticas < 20 %

A forma como ocorre a eliminação da benzidamina ainda não foi totalmente esclarecida,

alguns autores demonstraram que 50 a 60% é excretada na forma inalterada na urina, no

entanto outros apenas verificaram uma eliminação de 5%. Uma vez que a benzidamina, na

forma de base, é muito lipossolúvel deve apresentar uma elevada reabsorção passiva no tubo

renal, o que sugere uma pequena eliminação na forma inalterada [17].

Vários metabolitos oxidados são excretados na forma inativa na urina, sendo que o N-óxido de

benzidamina atinge concentrações plasmáticas de 0.6µmol/L. Além deste, outros metabolitos

podem estar presentes no plasma [17].

Figura 5: Metabolitos da benzidamina [17].

1.2.3 Efeitos na inflamação

Estudos com animais demonstraram que as propriedades da benzidamina assemelham-se às do

grupo dos fármacos anti-inflamatórios não esteroides. Reduz a inflamação induzida

localmente, o edema, a formação de granulomas e apresentou atividade antipirética e anti-

exsudativa. No entanto, difere dos outros AINE’S uma vez que atua em fatores locais da

inflamação, não interagindo com os mecanismos fisiológicos sistémicos.

A benzidamina inibe a venoconstrição dos vasos sanguíneos, a vasodilatação e o aumento da

permeabilidade vascular induzida pela histamina, diminuindo, deste modo, as alterações

vasculares que podem ocorrer durante a inflamação [17].

1.2.4 Efeito no metabolismo do ácido araquidónico

A benzidamina é um inibidor fraco da síntese de prostaglandinas, ao contrário dos AINE’s

acídicos, não sendo, por isso, tóxica para o trato gastrointestinal. Em algumas condições, a

síntese de prostaglandinas E2 é induzida pela benzidamina [17, 21]. Além disso, inibe também

a lipoxigenase, que pode contribuir para a sua atividade anti-inflamatória. No entanto, não

inibe a síntese de leucotrienos, eliminando uma ação de 5-lipoxigenase, reduzindo apenas a

síntese do ácido hidroxieicosatetraenóico, um produto da lipoxigenase envolvido na

leucostase. Deste modo, a ação da benzidamina é mais provável na 12-lipoxigenase, que está

envolvida na síntese de ácido hidroxieicosatetraenóico, em vez da 5-lipoxigenase (envolvida

na síntese de leucotrienos)[17].

1.2.5 Efeitos enzimáticos

A benzidamina apresenta um pequeno número de efeitos em enzimas, que estão envolvidas

com a síntese de prostaglandina ou no processo oxidativo dos neutrófilos ou monócitos. Reduz

a lipólise através da inibição direta da lípase triglicerídica sensível a hormonas em células de

gordura estimuladas com noradrenalina, bem como inibe a glucosamina-6-fosfato sintetase,

uma enzima envolvida na síntese de mucopolisacarídeos. Porém, as concentrações necessárias

para a inibição da glucosamina-6-fosfato são muito elevadas, 2-4mmol/L, sendo pouco

provável ocorrer dentro de todos os tecidos [17].

1.3 Métodos de estudo de permeação

Para mimetizar a permeação transmucosal de um ser vivo deverá ser tido em conta o fluxo

sanguíneo que envolve essas mucosas. Deste modo, para estudos de permeação in vitro

podem ser utilizados dois tipos de células de difusão, as células do tipo Ussing e as células de

Franz, exatamente para representar esta situação [22]. Tradicionalmente, para estudos de

permeação têm sido utilizado as células de Franz, um método simples mas que apresenta

algumas desvantagens e limitações, como a formação de bolhas de ar ao retirar as amostras

do compartimento recetor e a falta de controlo da viabilidade [12, 22, 23]. Apesar da

semelhança com as células de Franz, a Ussing chamber está equipada com circulação e

oxigenação das soluções tampão, quer do lado recetor como dador, e ainda permite medir

parâmetros elétricos através da membrana controlando assim a viabilidade do tecido [12, 24].

1.3.1 Ussing Chamber

A técnica de Ussing Chamber é um sistema in vitro desenvolvido por Hans Ussing (1948),

originalmente utilizado para caracterizar o transporte de iões através de membranas

biológicas. No entanto, também tem sido utilizado para estudar a absorção de fármacos

através de vários tipos de membranas e epitélios, incluindo o vaginal. É constituído por duas

semi-câmaras separadas por uma membrana que permite a medição de propriedades

electrofisiológicas, tais como, potenciais elétricos, correntes curto-circuito, resistência e

condutância de tecidos e linhagens de células [24-27].

1.3.1.1 Tipos de câmaras

Este método permite a aplicação de dois tipos de câmaras de difusão, as câmaras de difusão

vertical e horizontal. O sistema de difusão vertical é utilizado em estudos de transporte,

dispondo de câmaras para aplicação de culturas celulares e câmaras para aplicar porções de

tecido [28]. Este sistema é constituído por câmaras de difusão, com oxigenação do tecido,

agitação do meio, e um banho que permite controlar a temperatura e adaptar a condições

experimentais. Além do sistema de oxigenação e de aquecimento, este sistema permite ainda

a medição dos parâmetros elétricos [27, 28].

1.3.1.2 Tipos de medições transepiteliais

1.3.1.2.1 Voltagem transepitelial

Os iões têm a capacidade de atravessar o tecido epitelial seja, por exemplo, por gradiente de

concentração ou transportadores. Esta passagem de iões, através do epitélio, gera uma

diferença de potencial que é designada como potencial do transporte ativo. Este potencial de

transporte deve-se à distribuição assimétrica de canais de iões entre o lado apical e

basolateral das células. O movimento de cargas positivas ou negativas entre o lado apical e o

lado basolateral dá origem a uma voltagem que corresponde à diferença de potencial entre os

dois lados da membrana [26, 29].

1.3.1.2.2 Resistência transepitelial

Duas características diferenciam o epitélio dos outros tecidos, uma polaridade e uma

estrutura que mantem a integridade física e funcional. A polaridade está associada à

distribuição assimétrica de proteínas dos dois lados da membrana e o conjunto destas

proteínas, que fazem parte das tight junctions, ligam as células entre si. A formação e a

permeabilidade destas proteínas determinam a resistência e a integridade do tecido [29]. A

resistência é uma medida útil para avaliar a integridade do tecido. Grandes alterações da

resistência estão associadas a efeitos indesejáveis na integridade do tecido, e também

funcionam como indicador de permeabilidade [24, 30-32]. A integridade das tight junctions

pode ser medida eletricamente através da resistência, que é influenciada pelo tratamento do

tecido e o design da câmara. Um erro nestes dois pontos pode tornar a medição elétrica da

resistência transepitelial impossível [29].

1.3.1.2.3 Medição em Open circuit ou em Short-circuit

As medições elétricas transepiteliais podem ser realizadas em short-circuit ou em open

circuit. Em condições short-circuit, é induzida no epitélio uma corrente de forma a manter a

voltagem transepitelial a 0 mV. O ajuste (clamping) do potencial a 0 mV elimina a influência

das forças de difusão transepiteliais (difusão passiva) sendo observado apenas o movimento

relacionado com o potencial do transporte ativo. Durante as medições a voltagem é

intermitentemente ajustada para valores diferentes de 0 mV, permitindo assim estimar a

resistência transepitelial e monitorizar a integridade do tecido. A short-circuit current (ISC) é

calculada através da lei de Ohm:

O transporte iónico transepitelial nas condições de short-circuit pode não refletir com

precisão o estado do transporte das células, uma vez que a própria reserva de energia das

células pode esgotar e, em último caso, danificar o tecido. Outra abordagem, que pode

resolver este problema, é ajustar a corrente em vez da voltagem (current clamp). Neste caso,

o tecido não está exposto a uma voltagem mas sim a pulsos de corrente que são transmitidos

através de um gerador de pulsos. No entanto, a corrente que passa através do tecido gera

apenas uma pequena deflexão na voltagem deixando a célula intacta a maior parte do tempo

durante as medições. O sinal medido, a corrente, é depois transformado em voltagem[24, 26,

27, 29].

1.3.1.3 Limitações da técnica

Tal como outras técnicas in vitro, a de Ussing chamber também possui algumas limitações. A

remoção do tecido suprime ou diminui drasticamente a ação de qualquer substância

endócrina e qualquer influência dos nervos centrais, o que poderá influenciar a absorção. No

entanto, mantem-se preservado o sistema nervoso entérico e o sistema imunitário local [27].

Além disso, apresenta uma área de superfície pequena e a falta de uma circulação ativa [30].

A viabilidade do tecido constitui outra limitação. O estudo histológico de tecido de suíno após

2 horas de experiência demonstrou um edema inicial em todos os tecidos conjuntivos, bem

como a descamação de muitas células na superfície luminal. No entanto, as tight junctions

permaneceram intactas.

De forma a minimizar a perda de viabilidade do tecido, as experiências devem ser realizadas

durante um período limitado, podendo ser adicionados nutrientes específicos ao tampão e os

próprios parâmetros elétricos servem como controlo da viabilidade [27].

(1)

2 Material e métodos

2.1 Preparação de HBSS

A solução salina de Hanks (HBSS - Hanks' balanced salt solution) foi preparada de acordo com

as informações do produto disponibilizadas pela SIGMA®. É composta por: KH2PO4 (0,4 mM),

KCl (5,4 mM), NaCl (137 mM), D-glucose (5,6 mM), Na2HPO4 (0,3 mM) e NaHCO3 (4,2 mM). Os

reagentes foram adquiridos ao laboratório Panreac Quimica S.A.®, com exceção da D-glucose

e o bicarbonato de sódio que foram fornecidos pela Sigma-Aldrich®. Esta solução foi

preparada a dois pH’s, a pH 5 e 7.4.

2.2 Preparação da solução de benzidamina

A solução de cloridrato de benzidamina foi preparada em meio HBSS, conforme o pH utilizado

nas experiências (pH 5 e 7.4). O cloridrato de benzidamina foi fornecido pela Sigma-Aldrich®.

2.3 Epitélio vaginal e intestinal de suínos

Os epitélios vaginal e intestinal foram adquiridos num matadouro local (Oviger, Alcains,

Castelo Branco). As amostras foram preparadas imediatamente após a sua recolha.

2.3.1 Preparação das amostras

Após a remoção da camada adiposa em excesso, o epitélio foi imerso em HBSS e armazenado

a -20˚C envolvido em papel de alumínio.

Para a realização das experiências o tecido foi descongelado em HBSS, num banho a 37˚C e

destacada cuidadosamente a superfície epitelial do tecido.

2.4 Membranas artificiais

As membranas artificiais utilizadas foram fornecidas pela VWR®, com um poro de 5 a 13 µm, e

pela ALBET LabScience®, com um poro de 35 a 40 µm.

2.5 Metodologia para ensaios em Ussing Chamber

O equipamento, fornecido pela Warner Instruments®, é constituído por câmaras verticais de

difusão e elétrodos que permitem a medição dos parâmetros elétricos. As membranas

(biológicas e artificiais) foram colocadas entre as semi-câmaras de difusão (com uma área de

exposição de 0,64 cm2 e um volume de 6 mL). Foi adicionado a cada compartimento da

câmara, dador e recetor, HBSS com um determinado pH. O compartimento dador corresponde

à camada epitelial do tecido e o compartimento recetor à camada serosa. Estas câmaras

foram oxigenadas através de uma bomba de ar e mantidas a 37˚C através de um banho

termostatizado. Após a montagem das câmaras permitiu-se um período de estabilização de

aproximadamente 40 minutos.

Figura 6: Câmara de difusão vertical [33].

Os ensaios foram realizados em dois modos, em open e clamp da voltagem, selecionado no

equipamento (figura 7). No modo clamp da voltagem foi aplicada uma corrente de forma a

manter a voltagem transepitelial a 0 mV [29].

Figura 7: Funções disponíveis no equipamento.

2.6 Método de doseamento da benzidamina

As alíquotas recolhidas ao longo do tempo foram quantificadas através de dois métodos de

deteção, a espetroscopia Ultravioleta-visível e Ressonância Magnética Nuclear (RMN).

2.6.1 Espetroscopia Ultravioleta-Visível

No espetrofotómetro Ultravioleta-visível, fornecido pela Pharmacia Biotech®, utilizou-se um

comprimento de onda de 306 nanómetros (nm) para a quantificação da benzidamina [13].

Com o objetivo de elaborar uma reta de calibração foram preparadas várias soluções padrão

de benzidamina, com diferentes concentrações, e registadas as respetivas absorvências no

espetrofotómetro a 306 nm. Deste modo, a partir da reta de calibração e da leitura de

absorvência das alíquotas retiradas do sistema foi calculada a respetiva concentração de

benzidamina. Como branco foi utilizado a solução de HBSS.

2.6.2 RMN

Os espetros de RMN da benzidamina foram obtidos num espetrofotómetro Bruker Avance III e

registados a 600 MHz. Às alíquotas recolhidas foi adicionado uma concentração de fumarato

conhecida de modo a quantificar a benzidamina.

3 Resultados e Discussão

3.1 Estudo A

Este estudo, que designamos por A para facilidade de compreensão, teve como objetivo

estabelecer o protocolo de trabalho. As variáveis estudadas foram:

Permeação através do epitélio vaginal de suíno;

Permeação através de membrana artificial de celulose;

Intervalos de tempo estudados variaram entre 1 hora e 22 horas de ensaio.

As condições utilizadas ao longo das experiências foram as seguintes:

Solução salina (HBSS) a pH 5;

Concentração da molécula de referência em estudo (benzidamina) de 50µg/mL.

3.1.1 Estudo da permeação de benzidamina através de epitélio vaginal de

suíno

Demos início à otimização do protocolo testando a permeação do fármaco modelo, a

benzidamina, através do epitélio vaginal de suíno. O meio utilizado foi o tampão HBSS a pH 5

e a benzidamina foi quantificada por espetrofotometria a 306nm. A tabela 5 apresenta os

resultados obtidos, nas condições referidas, numa das experiências representativas.

Tabela 5: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao longo

de 60 minutos, através do epitélio vaginal de suínos integro.

Tempo (min) Absorvência(306nm) –

Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência(306nm) – Compartimento dador

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

0 (Controlo*)

0,013 0,82** 0,008 0,50**

15 0,008 0,50 0,603 38,88

30 0,008 0,50 0,700 45,14

45 0,012 0,75 0,707 45,59

60 0,013 0,82 0,717 46,24

*Controlo – meio em contacto com o epitélio; ** Valor calculado com base na absorvência

medida

A interferência na quantificação da benzidamina pelo binómio epitélio vaginal/meio HBSS foi

um dos principais aspetos que se tornou evidente nesta primeira abordagem.

Pela análise dos resultados obtidos, verifica-se que existe uma tendência para o aumento da

concentração ao longo do tempo no compartimento recetor indicando uma possível

permeação do fármaco, ainda que em baixas concentrações. No entanto, no compartimento

dador não foi possível quantificar a benzidamina corretamente, como se pode observar na

tabela anterior.

As experiências efetuadas demonstraram uma ausência de reprodutibilidade e, como já

referimos, este fato sugere a existência de fatores que interferem na quantificação da

benzidamina por espetrofotometria.

Uma das hipóteses discutidas foi a eventual falta de sensibilidade do método de doseamento,

que poderá não ser o mais favorável, bem como a existência de um interferente no

doseamento do fármaco detetado na leitura do controlo (meio em contacto com o epitélio).

Por vezes os valores de absorvência foram tão diminutos que se colocou a hipótese de não

existir qualquer tipo de permeação ou de o equipamento não estar a ser utilizado da melhor

forma. Para testar estas hipóteses foram efetuadas duas experiências em que foi estudada a

permeação de benzidamina através de epitélio vaginal destruído e de membranas artificiais.

3.1.2 Estudo da permeação de benzidamina através de epitélio vaginal de

suíno destruído

A permeação da benzidamina, através de uma membrana previamente destruída (orifício

efetuado com um alfinete), realizou-se nas mesmas condições que a experiência anterior

(3.1.1). Na tabela 6 podemos observar os resultados obtidos no ensaio representativo das

experiências efetuadas.

Tabela 6: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, ao longo de 60

minutos, através do epitélio vaginal de suíno destruído.

Tempo (min) Absorvência (306nm)–

Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência(306nm)- Compartimento dador

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

0 (Controlo*)

0,026 1,66** 0,009 0,56**

15 0,016 1,01 0,680 43,85

30 0,029 1,85 0,727 46,88

45 0,020 1,27 0,722 46,56

60 0,018 1,14 0,728 46,95

*Controlo – meio em contacto com o epitélio; ** Valor calculado com base na absorvência

medida

Os resultados obtidos mais uma vez apresentam valores de alguma forma erráticos, isto é,

sem relação tempo/concentração. Verificou-se que no compartimento recetor não existe uma

linearidade na concentração, que deveria aumentar ao longo do tempo, porém os valores são,

sensivelmente, mais elevados do que os adquiridos para o tecido com a função barreira

integra (tabela 5). No compartimento dador não verificamos uma redução da concentração,

que pelo contrário aumenta ao longo do tempo, tal como verificado na experiência anterior.

Ao longo destes ensaios considerámos que o fator tempo deveria ser alterado, bem como a

utilização de recipientes de plástico, como eppendorf’s, para a recolhas das alíquotas. Estes

recipientes alteram os resultados, talvez devido a uma adsorção ao material ou precipitação

do fármaco.

3.1.2.1 Comparação entre a permeação da benzidamina através do epitélio

vaginal de suíno integro e destruído

As experiências realizadas demonstraram que ocorreu uma maior permeação da benzidamina

através do epitélio destruído, em comparação com o epitélio integro. Este fato comprova que

o epitélio constituiu uma barreira à passagem do fármaco o que valida as condições da

obtenção da amostra biológica e a preparação da mesma.

Tabela 7: comparação entre os resultados obtidos através de epitélio vaginal integro e destruído.

Compartimento recetor (lado seroso) Compartimento dador (lado

epitelial)

Tempo

(minutos)

Concentração de

benzidamina

epitélio integro

(µg/mL)

Concentração de

benzidamina

epitélio

destruído

(µg/mL)

Concentração de

benzidamina

epitélio integro

(µg/mL)

Concentração de

benzidamina

epitélio

destruído

(µg/mL)

0 (controlo*)

0,82 1,66** 0,50 0,56**

15 0,50 1,01 38,88 43,85

30 0,50 1,85 45,14 46,88

45 0,75 1,27 45,59 46,56

60 0,82 1,14 46,24 46,95

*Controlo – meio em contacto com o epitélio; ** Valor calculado com base na absorvência

medida

Figura 8: Comparação entre a permeação de benzidamina, através do epitélio vaginal de suíno integro e

destruído, para o compartimento recetor.

3.1.3 Estudo da permeação de benzidamina através de membranas

artificiais

O estudo da permeação da benzidamina através de membranas artificiais teve como objetivo

principal verificar se o método de quantificação da benzidamina estaria sujeito a fatores

interferentes associados à presença do tecido.

Deste modo, testou-se duas membranas de celulose com diferente porosidade, bem como a

adição de diferentes concentrações de fármaco no compartimento doador.

3.1.3.1Membrana de celulose com poro de 5-13 µm

Foram realizados dois ensaios com diferentes concentrações de benzidamina, a 10 µg/mL e a

50 µg/mL, numa membrana de celulose com um poro de 5 a 13 µm de forma a estabelecer

uma comparação dos perfis de permeação. Na tabela 8 podemos observar os resultados

obtidos.

0,2

0,4

0,6

0,8

1,2

1,4

1,6

1,8

0 20 40 60 80

nce

ntr

ação

ben

zid

amin

a (µ

g/m

Tempo (minutos)

Compartimento recetor

Epitélio Integro

Epitélio destruido

Tabela 8: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao longo

de 22 horas através de uma membrana de celulose (poro 5-13µm).

Tempo (horas) Absorvência(306 nm) –

Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência(306nm) – Compartimento

dador

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

0 (Controlo*)

0,001 0,305** 0,001 0,305**

1 0,008 0,760 0,159 10,565

2 0,004 0,500 0,152 10,110

3 0,003 0,435 0,149 9,916

4 0,008 0,760 0,139 9,266

5 0,004 0,500 0,142 9,461

22 0,024 1,799 0,144 9,591

*Controlo – meio em contacto com a membrana de celulose; ** Valor calculado com base na

absorvência medida

No compartimento dador verifica-se uma ligeira descida na concentração, ainda que não

linear, ao passo que durante as primeiras horas no compartimento recetor os valores variam

muito sendo inconclusivos. Após cerca de 22 horas observa-se no compartimento recetor um

ligeiro aumento na concentração de benzidamina.

O valor de absorvência do branco, praticamente nulo, sugere que a interferência verificada

quando se aplica tecido seja de algum componente libertado pelo mesmo.

Por outro lado, com uma concentração de benzidamina cinco vezes maior (tabela 9), 50

µg/mL, os resultados encontram-se dentro do expectável, em que ao longo do tempo se

verifica uma diminuição da concentração do compartimento dador e um aumento no

compartimento recetor. Pela análise dos resultados obtidos consideramos também a hipótese

do método de quantificação da benzidamina não ser suficientemente sensível e preciso para

concentrações baixas.

Tabela 9: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao longo

de 22 horas através de uma membrana de celulose (poro 5-13 µm).

Tempo (horas) Absorvência(306nm)

– Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência(306nm) – Compartimento

dador

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

0 (Controlo*)

0,003 0,435** 0,003 0,435**

1 0,014 1,149 0,767 50,045

2 0,021 1,604 0,722 47,123

3 0,024 1,799 0,755 49,266

4 0,028 2,058 0,748 48,812

5 0,039 2,773 0,731 47,708

22 0,207 13,682 0,592 38,682

*Controlo – meio em contacto com a membrana de celulose; ** Valor calculado com base na

absorvência medida

3.1.3.2 Membrana de celulose com poro 35-40 µm

O estudo da permeação da benzidamina através de uma membrana de celulose com um poro

maior do que o utilizado anteriormente (3.1.3.1) apenas teve como objetivo verificar se o

modelo num todo permitiria identificar diferenças interindividuais, uma vez que as

membranas a estudar são provenientes de diferentes animais, mesmo que sejam da mesma

espécie. A tabela 10 apresenta os resultados obtidos ao longo desta experiência.

Tabela 10: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao

longo de 22 horas através de uma membrana de celulose (35-40 µm).

Tempo (horas) Absorvência (306 nm)

- Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência (306 nm) – Compartimento

dador

Concentração de

benzidamina (µg/ml)

0 (Controlo*)

0,003 0,435** 0,004 0,500**

1 0,023 1,734 0,789 51,474

2 0,038 2,708 0,795 51,864

3 0,047 3,292 0,775 50,565

4 0,055 3,812 0,756 49,331

5 0,078 5,305 0,747 48,747

22 0,306 20,110 0,612 39,981

*Controlo – meio em contacto com a membrana de celulose; ** Valor calculado com base na

absorvência medida

Analisando o perfil de permeação da benzidamina entre dois poros diferentes verificou-se

que, no compartimento recetor, quanto maior o poro maior a permeação do fármaco, estando

de acordo com o esperado. Os dados do compartimento dador indicam, também, uma

permeação do fármaco. O aumento do tempo de experiência demonstrou ser favorável para o

estudo, porque determina maiores variações de concentração entre diferentes tempos.

3.1.4 Estudo do comportamento dos interferentes libertados pelo tecido

A experiência com as membranas de celulose demonstrou que os componentes libertados

pelo tecido causam variações erráticas nas leituras espectrofotométricas. Para estudar a

influência dos fatores libertados pelo tecido nas leituras de absorvência ao longo do tempo,

efetuámos experiências em que o sistema era composto apenas pelo tecido e HBSS na

câmara, sem qualquer adição de fármaco. Os resultados obtidos podem ser observados na

tabela 11.

Tabela 11:Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de interferentes, obtidos ao

longo de 13 horas através de epitélio vaginal de suíno.

Tempo (minutos) Absorvência(306nm)

– Compartimento recetor

Concentração de interferentes

(µg/ml)*

Absorvência(306nm) – Compartimento

dador

Concentração de

interferentes (µg/ml)*

0 0,039 2,497 0,027 1,723

30 0,039 2,497 0,052 3,335

60 0,046 2,948 - -

90 0,048 3,184 - -

120 0,043 2,952 - -

184 0,039 2,774 - -

768 0,540 40,176 0,346 22,303

*Valor calculado através da reta de calibração preparada a partir da benzidamina, com base na

absorvência medida

A análise dos resultados obtidos revela que à medida que o tempo aumenta existe uma

tendência para o tecido libertar uma maior quantidade de interferentes. Verifica-se,

também, que ao fim de aproximadamente 13 horas o compartimento recetor apresenta uma

maior influência que o compartimento dador, possivelmente devido à diferente composição

entre o lado epitelial e seroso.

3.2 Estudo B

3.2.1 Variabilidade interindividual das amostras

Para estudar a influência da variabilidade interindividual na permeação da benzidamina,

realizou-se a comparação entre tecido proveniente de suínos diferentes, em que as condições

utilizadas foram as mesmas, isto é, benzidamina a 50 µg/mL e HBSS a pH 5. A tabela 12

apresenta o perfil de permeação obtido para o tecido do suíno A e a tabela 13 para o tecido

do suíno B.

Tabela 12: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao

longo de 22 horas para o suíno A.

Tempo (horas) Absorvência(306nm)

- Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência(306nm) - Compartimento

dador

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

1 0,022 1,669 0,83 54,136

2 0,038 2,708 0,826 53,877

3 0,043 3,032 0,805 52,513

4 0,044 3,097 0,803 52,383

5 0,055 3,812 0,779 50,825

22 0,792 51,669 0,982 64,006

Tabela 13: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao

longo de 22 horas para o suíno B.

Tempo (horas) Absorvência(306nm)

– Compartimento recetor

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

Absorvência(306nm) - Compartimento

dador

Concentração de benzidamina

(µg/ml)

1 0,018 1,409 0,757 49,396

2 0,032 2,318 0,794 51,799

3 0,038 2,708 0,793 51,734

4 0,05 3,487 0,733 47,838

5 0,07 4,786 0,757 49,396

22 0,788 51,409 0,805 52,513

Pela análise dos resultados não foi observada uma variabilidade interindividual significativa

entre as amostras. Contudo apenas se comparam dois tecidos o que não é suficiente para

concluir que essa variabilidade não se verifica. As figuras 9 e 10 representam graficamente os

resultados obtidos entre as 0 e as 5 horas e entre as 0 e as 22 horas, respetivamente.

Figura 9: Comparação da concentração de benzidamina obtida até às 5 horas, no compartimento

recetor, entre o suíno A e B.

Figura 10: Comparação da concentração de benzidamina obtida ao longo de 22 horas, no compartimento

recetor, entre o suíno A e B.

A leitura efetuada após aproximadamente 22 horas também não apresenta uma diferença

significativa entre a concentração de fármaco que permeou através dos dois tecidos.

Devemos evidenciar que esta semelhança verificada, através dos resultados obtidos, poderá

estar relacionada com a recolha das amostras no matadouro ter sido efetuada no mesmo dia

e, possivelmente, os animais abatidos pertenciam ao mesmo lote e à mesma vara. Além disso,

o ensaio efetuado apenas compara dois tecidos, não representando uma amostra significativa

para retirar conclusões.

0 1 2 3 4 5 6

nce

ntr

ação

Ben

zid

amin

Tempo (horas)

Compartimento recetor

Suíno A

Suíno B

0 5 10 15 20 25

nce

ntr

ação

ben

zid

amin

a (µ

g/m

Tempo (horas)

Compartimento recetor

Suíno A

Suíno B

3.2.2 Influência do pH do meio na permeação de benzidamina através de

membranas biológicas

A permeação dos fármacos através de membranas biológicas está condicionada pela

proporção entre a fração ionizada e não ionizada em que estes se encontram. Esta fração está

então dependente do pH do meio [19].

Para estudar a influência do pH no perfil de permeação comparou-se a permeação da

benzidamina em pH 5 e pH 7.4. De forma a eliminar uma possível variabilidade interindividual

entre tecidos provenientes de animais diferentes esta experiência foi realizada apenas com

porções de epitélio vaginal de um suíno. Sendo assim, adicionamos a benzidamina aos

compartimentos dadores das duas câmaras de forma a obter uma concentração de 50µg/mL.

A tabela 14 apresenta os resultados obtidos nestas condições.

Tabela 14: Valores de absorvência, e respetivo cálculo da concentração de benzidamina, obtidos ao

longo do tempo no compartimento recetor a diferentes pH’s (5 e 7.4).

Tempo (horas) Absorvência

(306nm) – pH 5

Concentração de benzidamina

(µg/ml) – pH 5

Absorvência (306nm) – pH 7.4

Concentração de benzidamina (µg/ml) – pH 7.4

1 0,018 1,409 0,021 1,222

2 0,032 2,318 0,034 2,125

3 0,038 2,708 0,038 2,403

4 0,050 3,487 0,047 3,028

5 0,070 4,786 0,049 3,167

22 0,788 51,409 0,447 30,806

Figura 11: Comparação da concentração de benzidamina obtida ao longo de 5 horas, no compartimento

recetor, a pH 5 e a pH 7.4.

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

0 1 2 3 4 5 6

nce

ntr

ação

nzi

min

a (µ

g/m

Tempo (horas)

Compartimento recetor

pH 5

pH 7.4

A análise da tabela 14 e da figura 11 demonstram um aumento da permeação de benzidamina

ao longo do tempo, ainda que a um ritmo inferior no caso do pH 7.4 até às 5 horas. Após

cerca de 22 horas já se verifica, no compartimento recetor, uma elevada concentração de

fármaco. Além disso, o aumento da concentração no compartimento recetor com pH 7.4 é

menos pronunciado quando comparado com o aumento verificado a pH 5.

Uma possível explicação para a diminuição da permeabilidade a pH 7.4 é a formação de

contra-iões entre a benzidamina na forma não-ionizada e os componentes do meio (HBSS), o

que possivelmente diminui o coeficiente de solubilidade.

Através dos resultados obtidos identificou-se que o pH influencia a permeação da

benzidamina, provavelmente, devido à ionização da mesma conforme o pH do meio. No

entanto, os resultados não estão de acordo com o esperado, uma vez que, um estudo

realizado com membrana artificial refere que o coeficiente de permeabilidade da

benzidamina aumenta, significativamente, à medida que o pH do meio vai aumentando, para

um pH na faixa de 5 a 7.6. Esse estudo indica, também, que esse aumento na permeabilidade

se deve à maior fração de benzidamina na forma não ionizada à medida que o pH aumenta.

Deste modo, seria expetável uma maior concentração de benzidamina no compartimento

recetor a pH 7.4 do que a pH 5, dado que esta apresenta-se menos ionizada a este pH. Porém,

o estudo referenciado realizou-se com uma membrana artificial não estando sujeita aos

mesmos mecanismos de transporte e à interferência do tecido epitelial nas leituras [19].

3.3 Estudo C

3.3.1 Controlo da viabilidade tecidular

A garantia de que o tecido ex vivo se encontra viável é de extrema importância para validar o

estudo de permeação de fármacos, assegurando assim a integridade do tecido e ainda que, o

mesmo, apresenta as mesmas características que se verificam in vivo, tais como os

mecanismos de transporte.

Este ensaio teve como objetivo avaliar a viabilidade tecidular através da Ussing Chamber.

Este método, além de nos possibilitar um sistema para estudos de permeação, também nos

permite controlar a variação dos parâmetros elétricos, através dos elétrodos presentes nos

dois compartimentos (dador e recetor). Entre os parâmetros elétricos que o aparelho nos

possibilita medir interessa-nos, no caso do controlo da viabilidade, controlar a resistência

transepitelial.

3.3.1.1Resistência transepitelial do epitélio vaginal de suíno

Para o controlo da viabilidade tecidular do epitélio vaginal suíno, mediu-se a resistência

transepitelial de vários epitélios vaginais provenientes de suínos diferentes. No equipamento

o sistema selecionado foi o modo OPEN (Figura 7). Nas experiências realizadas permitiu-se a

estabilização do sistema durante cerca de 40 minutos, seguindo-se então a adição de

benzidamina de forma a obter uma concentração de 50 µg/mL.

A resistência transepitelial obtida nas experiências realizadas apresentou sempre um padrão

de oscilação de valores entre 250 e 99999 Ohms ao longo do tempo. De forma a melhor

visualizar essa oscilação encontra-se representado na figura 12 a resistência transepitelial

durante aproximadamente 10 minutos.

Figura 12: Resistência transepitelial do epitélio vaginal suíno numa das experiências representativas.

Através da análise da figura 12 verifica-se uma grande oscilação entre os valores não

permitindo retirar conclusões sobre a viabilidade tecidular. Além disso, a adição do fármaco

ao meio não alterou este padrão de oscilação.

3.3.1.2 Resistência transepitelial do epitélio intestinal de suíno

Dado a grande oscilação da resistência obtida no epitélio vaginal de suínos e a hipótese de

esta ser característica do mesmo, estudamos, nas mesmas condições, o epitélio intestinal de

suínos.

A figura 13 apresenta a resistência transepitelial durante os 10 minutos iniciais para o epitélio

intestinal de suíno.

-20000

20000

40000

60000

80000

100000

120000

0 200 400 600 800

Res

istê

nci

a (O

Tempo (segundos)

Epitélio vaginal de suíno

Figura 13: Resistência transepitelial do epitélio vaginal suíno.

Os resultados obtidos indicam uma oscilação semelhante à verificada no epitélio vaginal, que

varia entre 250 e 99999 Ohms, o que demonstra que este tipo de variação não é característica

do epitélio vaginal.

3.3.1.3 Medição da resistência transepitelial através de um multímetro

Os valores de resistência obtidos nas experiências anteriores suscitaram a dúvida sobre o

correto funcionamento do equipamento. Para verificar esta questão, utilizamos um

multímetro para a medição da resistência transepitelial do epitélio vaginal de suíno.

A partir do epitélio vaginal de um suíno isolamos três porções que foram colocadas nas

câmaras do sistema Ussing Chamber, onde foi ligado um multímetro. A tabela 15 apresenta os

valores de resistência obtidos através do multímetro.

Tabela 15: Resistência transepitelial do epitélio vaginal obtida através de um multímetro.

Epitélio 1ª Epitélio 1B Epitélio 1C

Resistência

transepitelial (KΩ) 9.93 9.29 8.74

Os valores de resistência obtidos por multímetro demonstram uma resistência na ordem dos 9

KΩ. A resistência verificada indica-nos que as leituras anteriores no equipamento se devem a

uma falha técnica, isto é, o equipamento não nos permitiu compensar corretamente a

resistência do sistema, nas condições de ensaio.

-20000

20000

40000

60000

80000

100000

120000

0 200 400 600 800

sist

ên

cia

(Oh

ms)

Tempo (segundos)

Epitélio intestinal de suíno

3.3.1.4 Medição da resistência em modo Short-circuit

Os valores de resistência resultantes da medição em modo open (figura 7) dos epitélios

vaginal e intestinal de suíno não foram conclusivos. Dado que se encontra descrito para o

epitélio vaginal humano uma resistência na ordem dos 500-670Ω, registada através do modo

short-circuit, estudamos o epitélio vaginal de suínos nas mesmas condições. Para tal

selecionou-se no módulo function o modo clamp de voltagem no aparelho (figura 7)[25, 34].

Esta experiência teve como objetivo verificar se o aparelho funciona nestas condições e se os

valores de resistência resultariam em dados coerentes. Deste modo, procedeu-se à montagem

de duas câmaras com tecido epitelial de suíno, proveniente do mesmo animal, em HBSS a pH

5. Os resultados obtidos encontram-se na figura 14.

Figura 14: Resistência transepitelial em função do tempo.

Através da análise da figura 14 verifica-se que em modo short-circuit não ocorre a grande

variação na resistência que se observa no modo open (figura 7). Além disso, os valores de

resistência apresentam uma tendência para a estabilização, que resulta, possivelmente, de

uma adaptação do tecido ao meio. Deste modo, para estudar a viabilidade é necessário um

tempo de estabilização mais elevado e a utilização de epitélio vaginal fresco, garantindo

assim que este ainda se encontra viável.

A análise dos resultados obtidos em 3.3.1.1, 3.3.1.2, 3.3.1.3, 3.3.1.4 permite-nos colocar a

hipótese de que a elevada oscilação da resistência se deve a um erro técnico, uma vez que

tudo indica ter havido défice da compensação da resistência no ajuste das condições iniciais

(figura 7- Fluid res comp).

100

150

200

250

300

350

0 20 40 60 80 100

Res

istê

nci

a (O

's)

Tempo (minutos)

Epitélio A

Epitélio B

3.4 Estudo D

3.4.1Método de quantificação: espetrofotometria versus RMN

Outra das críticas que fizemos ao nosso trabalho foi o método de quantificação da

benzidamina [13]. Demos, então, início à aplicação da quantificação da benzidamina por RMN

[19].

Este estudo teve como objetivo verificar se o RMN é um método mais reprodutível e sensível

para a deteção da benzidamina que a espetroscopia. Para tal estudamos a permeação da

benzidamina através do epitélio intestinal de suíno, quantificando o fármaco por

espetroscopia e RMN.

Da mesma forma que o realizado para o epitélio vaginal, procedeu-se à montagem de uma

câmara apenas com tecido intestinal de suíno, sem qualquer adição de fármaco, e uma

câmara com o mesmo tecido onde foi adicionado benzidamina (concentração final 50 µg/mL).

Esta experiência foi realizada a pH 7.4.

Na tabela 16 e 17 estão representados os resultados obtidos, no compartimento dador e

recetor, respetivamente, através da espetroscopia e do RMN da câmara que contêm tecido

intestinal de suíno, sem qualquer adição de fármaco.

Tabela 16:Comparação entre o doseamento dos interferentes do tecido por espetroscopia e RMN no

compartimento dador (epitelial).

Espetroscopia RMN

Tempo (horas) Absorvência

(306nm)

Concentração de

interferentes (µg/mL)

Concentração de

interferentes (µg/mL)

1 0,082 5,458 0

2 0,087 5,806 0

3 0,101 6,778 0

Tabela 17: Comparação entre o doseamento dos interferentes do tecido por espetroscopia e RMN no

compartimento recetor (seroso).

Espetroscopia RMN

Tempo (horas) Absorvência

(306nm)

Concentração de

interferentes (µg/mL)

Concentração de

interferentes (µg/mL)

1 0,032 1,986 0

2 0,043 2,750 0

3 0,044 2,819 0

Os resultados obtidos através da espetroscopia demonstram, tal como para o epitélio vaginal,

que o tecido liberta componentes que interferem nas leituras e que ao longo do tempo essa

interferência é maior. Por outro lado, os componentes do tecido não parecem interferir com

o doseamento através do RMN.

Na tabela 18 e 19 estão representados os resultados do doseamento efetuado através de

espetroscopia e RMN, no compartimento dador e recetor, respetivamente, em que o

compartimento recetor contem 50 µg/mL de benzidamina:

Tabela 18: Comparação entre o doseamento de benzidamina por espetroscopia e RMN no compartimento

dador.

Espetroscopia RMN

Tempo (horas) Absorvência

(306nm)

Concentração de

benzidamina (µg/mL)

Concentração de

benzidamina (µg/mL)

1 0,629 43,444 27,880

2 0,656 45,319 24,820

3 0,615 42,472 21,820

Tabela 19: Comparação entre o doseamento de benzidamina por espetroscopia e RMN no compartimento

recetor.

Espetroscopia RMN

Tempo (horas) Absorvência

(306nm)

Concentração de

benzidamina (µg/mL)

Concentração de

benzidamina (µg/mL)

1 0,031 1,917 0

2 0,030 1,847 0

3 0,049 3,167 0

Figura 15: Comparação entre a concentração de benzidamina obtida através da espetroscopia e RMN no

compartimento recetor.

Através do RMN observa-se que após 3 horas não ocorreu permeação de benzidamina para o

compartimento recetor. Pelo contrário, através da espetroscopia, detetaram-se baixas

concentrações que deverão corresponder à interferência de componentes libertados pelo

tecido, como observado na experiência anterior.

No compartimento dador, através do RMN, verifica-se um decréscimo da concentração de

benzidamina ao longo do tempo, sugerindo a hipótese da ocorrência de permeação através do

tecido. No entanto, este decréscimo não é acompanhado por um aumento da concentração de

benzidamina no compartimento recetor, que poderá dever-se à adsorção do fármaco ao

tecido ou que, para concentrações baixas, o método não apresenta sensibilidade. A

possibilidade de adsorção ao tecido é suportada por estudos que sugerem a existência de uma

adsorção ao tecido, funcionando como reservatório para o fármaco, e ainda que inicialmente

0,5

1,5

2,5

3,5

0 1 2 3 4

nce

ntr

ação

ben

zid

amin

a (µ

g/m

Tempo (horas)

Compartimento recetor

RMN

Espetroscopia

o gradiente de concentração através da mucosa não deverá ser linear até que o fármaco

equilibre dentro do tecido [35].

Comparando os dados obtidos no compartimento dador entre a espetroscopia e o RMN

constata-se uma diferença significativa possivelmente devida à interferência do tecido nas

leituras espetrofotométricas.

4 Conclusão

Os resultados obtidos ao longo deste trabalho de investigação permitiram concluir que:

O protocolo da preparação das amostras é eficaz;

O método de quantificação por espetroscopia está sujeito a muitas interferências

e não deve ser utilizado para a quantificação de benzidamina a baixas

concentrações;

A utilização do meio HBSS pode limitar os estudos de pH;

Tudo indica haver permeação transepitelial vaginal da benzidamina a pH 5 neste

modelo experimental.

O presente trabalho de investigação, ainda em desenvolvimento, permitiu-nos estabelecer as

bases necessárias para realizar estudos de permeação em epitélio vaginal. Com base nos

conhecimentos adquiridos será possível explorar as potencialidades da técnica de Ussing

Chamber aplicada a permeação de fármacos.

Capítulo 2 – Estágio em farmácia

comunitária

1 Introdução

A farmácia comunitária é uma instituição prestadora de serviços de saúde que tem como

principal objetivo a satisfação das necessidades dos utentes, contribuindo para resolver os

seus problemas de saúde e bem-estar. O farmacêutico, como especialista do medicamento, é

responsável pela dispensa de medicamentos, bem como pela revisão da terapêutica,

educação para a saúde, farmacovigilância e seguimento terapêutico, promovendo o uso

racional do medicamento. Este conjunto de processos é designado por cuidados

farmacêuticos, que coloca o farmacêutico com um papel preponderante na farmácia

comunitária [36].

O estágio teve como principal propósito um primeiro contato com a prática farmacêutica,

permitindo aplicar e consolidar os conhecimentos adquiridos ao longo do curso e conhecer a

organização e funcionamento da farmácia comunitária. O meu estágio realizou-se na

Farmácia do Calendário (FC) com a duração de 400 horas.

No presente relatório exponho as atividades desenvolvidas e os conhecimentos adquiridos

durante o estágio, com ênfase para a importância do farmacêutico na farmácia comunitária.

2 Organização da farmácia

2.1 Recursos humanos

2.1.1 Quadro técnico

O quadro técnico da farmácia é constituído por seis elementos:

Farmacêutico e Diretor técnico: Dra. Alexandra Esteves

Farmacêutico Adjunto: Dra. Catarina Carvalho

Técnicos de Farmácia: Ana Faria e Juliana Silva

Ajudantes Técnicos de Farmácia: Alice Campos e Hernâni Carvalho

Auxiliar de limpeza: Natália

2.1.2 Funções e responsabilidades

O diretor técnico é o responsável máximo pela farmácia, competindo-lhe o dever de assumir a

responsabilidade pelos atos farmacêuticos praticados na farmácia, garantir a prestação de um

aconselhamento adequado aos utentes sobre os medicamentos, promover o uso racional do

medicamento, assegurar que só são dispensados aos utentes medicamentos sujeitos a receita

médica quando estes não apresentam a mesma, em casos de força maior, manter o bom

estado de conservação dos medicamentos e produtos, e um aprovisionamento suficiente de

medicamentos na farmácia. Além disso, deve também assegurar que a farmácia se encontra

com boas condições de higiene e segurança, que os funcionários mantêm o asseio e a higiene,

que cumprem as regras deontológicas da atividade farmacêutica e os princípios e deveres

previstos na legislação reguladora da atividade farmacêutica [].

Deve também ser nomeado, pelo proprietário da farmácia, e registado no INFARMED o

farmacêutico, ou os farmacêuticos, que substitua o diretor técnico em casos em que o mesmo

não possa estar presente na farmácia [37].

Quanto aos restantes elementos da equipa, além das funções gerais, como o atendimento ao

público e armazenamento dos medicamentos, é atribuído pelo diretor técnico

responsabilidades referentes às diferentes zonas da farmácia, promovendo uma boa dinâmica

e organização no seio desta. De uma forma geral:

Ana Faria: Responsável pelo gabinete de testes bioquímicos

Juliana Silva: Responsável pelo programa terapêutico com cloridrato de metadona e

pelo armazém secundário

Hernâni Carvalho: Responsável pela receção de encomendas e controlo do receituário

Alice Campos: Responsável pela zona do balcão.

2.2 Caraterização geral do espaço

A FC localiza-se na avenida de França, freguesia de Calendário, na cidade de Vila Nova de

Famalicão. Abrange uma vasta área habitacional e encontra-se na proximidade de outros

locais de prestação de serviços de saúde como o centro de saúde de Vila Nova de Famalicão e

uma clínica privada.

2.2.1 Caraterização do espaço exterior

A farmácia encontra-se devidamente identificada por um letreiro, com o respetivo nome,

“Farmácia do Calendário”, e a típica cruz verde onde são disponibilizadas informações como a

temperatura, data e hora e alguns serviços prestados pela farmácia.

Do exterior é ainda possível observar informações sobre as farmácias de serviço, horário de

funcionamento, nome do diretor técnico, serviços prestados pela farmácia, um postigo de

atendimento e uma montra que se encontra decorada conforme a altura do ano. De forma a

facilitar o acesso a indivíduos portadores de deficiência a farmácia contem uma rampa

amovível, contornando assim o degrau existente.

2.2.2 Caracterização do espaço interior

A FC é um estabelecimento com uma dimensão considerável, sendo que a totalidade do

espaço divide-se por dois pisos. No rés-do-chão encontra-se a zona de atendimento, o

gabinete de estética, gabinete de atendimento personalizado, armários de gavetas, zona de

receção de encomendas e o gabinete da diretora técnica. Neste andar, encontra-se ainda um

pequeno hall de entrada onde se encontra o postigo de atendimento noturno. A cave é

constituída por um laboratório, uma grande área de armazenamento (dividida em duas partes

distintas) e instalações sanitárias.

2.2.2.1 Zona de atendimento ao público

Trata-se de uma zona ampla, com um ambiente acolhedor, devidamente iluminada e

climatizada. Numa primeira zona estão colocados expositores com produtos de puericultura e

dermocosmética devidamente divididos por marca e, dentro destes, por gama e uma balança

automática. Após esta zona encontram-se cinco postos de atendimento, cada um deles

equipados com um terminal informático, leitor de código de barras, respetiva caixa e

impressora, o que proporciona um atendimento mais personalizado e com maior privacidade

[36].

Imediatamente atrás dos balcões encontram-se expositores com alguns produtos, como

champôs, produtos de higiene oral, multivitamínicos, espaço animal, entre outros. Além dos

expositores, também possui módulos com gavetas onde se encontram produtos de elevada

rotação, como por exemplo, anti trombóticos, anticoagulantes e contracetivos orais.

2.2.2.2 Gabinete de atendimento personalizado

É uma zona que permite um atendimento privado e personalizado do utente. Aqui são

realizados os testes bioquímicos, como a medição da glicémia, colesterol total, hemoglobina,

triglicéridos, ácido úrico e PSA, e a medição da tensão arterial, através de um dispositivo

automático. De forma a salvaguardar a privacidade dos utentes que se encontram no

programa de tratamento com metadona, é neste gabinete que se disponibiliza este serviço.

2.2.2.3 Gabinete de estética

O gabinete de estética encontra-se na zona de atendimento ao público, onde são

disponibilizados vários tratamentos de beleza. Por vezes, algumas marcas de dermocosmética

disponibilizam alguns tratamentos gratuitos de forma a promoverem os seus produtos.

2.2.2.4 Área de armazenamento

Nesta zona existe um conjunto de gavetas deslizantes onde se encontram as diferentes

especialidades farmacêuticas, organizadas da seguinte forma: medicamentos éticos;

medicamentos genéricos; soluções e suspensões orais; preparações vaginais; injetáveis;

enemas; gotas, soluções oftálmicas e colírios; preparações para asmáticos e soluções de

nebulização; produtos veterinários; carteiras; ampolas bebíveis; soluções tópicas: cremes,

geles e pomadas. Dentro destes grupos, os produtos estão dispostos por ordem alfabética.

Esta zona é controlada em termos de temperatura e humidade através de um aparelho

automático.

Além das gavetas deslizantes, a farmácia possui armários onde estão organizados alguns

produtos. Num primeiro armário encontram-se, por exemplo, produtos de desinfeção e

tratamento de feridas como pensos, gazes, ligaduras, betadine®, álcool etílico, algálias e

coletores de urina, entre outros. Em seguida, num segundo armário estão preparações de

alimentação infantil e probióticos. No último, estão alguns produtos de higiene íntima,

champôs anti-parasitários, chás, cremes, entre outros, organizados em diferentes prateleiras.

Existe também um frigorífico onde são colocados os produtos e medicamentos que necessitam

de refrigeração, a uma temperatura entre os 2-8 ˚C, como por exemplo, as insulinas, vacinas,

alguns colírios, entre outros.

2.2.2.5 Zona de receção de encomendas

Os fornecedores entregam as encomendas através de uma porta traseira que dá acesso à zona

de receção de encomendas, onde são colocadas até ser dada a entrada das mesmas. Esta zona

é constituída por uma secretária na qual se encontram os dispositivos necessários para o

efeito, como o computador equipado com leitor de código de barras, impressora de papel,

fax, scanner e impressora de código de barras. É nesta zona que também se efetuam

encomendas e devoluções.

2.2.2.6 Gabinete da diretora técnica

É neste espaço que ocorrem reuniões relacionadas com os assuntos administrativos e

burocráticos, como por exemplo, reuniões com delegados de informação médica. É, também,

neste local onde é arquivada toda a documentação referente à gestão e contabilidade da

farmácia.

2.2.2.7 Armazém secundário

Este local, no piso -1, destina-se ao armazenamento de produtos que se encontram em

excesso, sendo constituído por dois locais distintos. Numa primeira zona são armazenados, em

prateleiras, medicamentos éticos, genéricos e medicamentos não sujeitos a receita médica,

organizados por ordem alfabética. Ainda nesta zona, encontra-se armários de correr onde se

armazenam soluções e suspensões orais, colírios, sistemas transdérmicos, entre outros, e mais

três módulos de prateleiras onde são guardados pensos, meias de descanso, produtos de

higiene oral, produtos de emagrecimento, entre outros. Na segunda zona de armazenamento,

estão guardados medicamentos que existem em grande quantidade, produtos de

dermocosmética, leites e papas, fraldas, entre outros.

2.2.2.8 Laboratório

Localizado no piso -1, é composto por uma bancada de trabalho lisa, um lavatório, um

exaustor, armários e material corrente de laboratório. No entanto, esta zona apenas é

utilizada para reconstituir preparações extemporâneas e armazenamento e preparação da

metadona, uma vez que não se preparam manipulados. Quando estes são necessários, é

realizado o pedido à Farmácia Aliança, na Maia, onde se procede à preparação dos mesmos,

com a qual tem um regime de sociedade. Além disso, é neste local que se armazenam os

estupefacientes e psicotrópicos, em armários específicos.

No laboratório está disponível, para consulta, várias fontes de informação como por exemplo,

o Índice Nacional Terapêutico, a Farmacopeia Portuguesa V, VI, VII e VIII, Formulário Galénico

Português, bem como fichas de segurança das matérias-primas.

2.2.2.9 Instalações sanitárias

A casa de banho é utilizada pelos funcionários e, por vezes, por utentes quando é necessário

realizar recolhas de urina para testes de gravidez ou testes de infeções urinárias.

2.3 Sistema informático

Os recursos informáticos são, cada vez mais, uma ferramenta indispensável no dia-a-dia da

farmácia, permitindo uma otimização das tarefas realizadas, o que resulta numa economia de

tempo e diminuição de erros.

A farmácia dispõe de seis computadores, cinco para atendimento ao público, e um para

gestão administrativa e de encomendas. O software instalado é o SIFARMA clássico, que

constitui um instrumento muito útil, facilitando a prestação de um melhor serviço quer aos

utentes como aos funcionários. Este sistema auxilia o atendimento, permitindo efetuar

vendas a crédito, suspensas ou ambas, consultar a existência de um produto em stock e a sua

localização, anular vendas, verificar qual o grupo terapêutico que um determinado

medicamento pertence e quais os seus similares, entre outros. Proporciona também uma boa

gestão de encomendas, permitindo efetuar encomendas, dar entrada no sistema, bem como

uma boa gestão de stocks, controlo dos prazos de validade e faturação de receitas.

2.4 Princípios básicos da legislação farmacêutica em vigor

O exercício da profissão farmacêutica tem uma dimensão ética que é regulada pelo código

deontológico da ordem dos farmacêuticos e por diversos diplomas legais em vigor, devendo o

farmacêutico cumprir todas estas disposições.

A Ordem dos Farmacêuticos (OF) é uma associação pública que representa e defende a

profissão farmacêutica em território nacional. Desta forma, exerce a autorregulação da

profissão com os seus direitos e deveres orientados por uma conduta moral e profissional.

Compete também à OF criar condições para que as Boas Práticas Farmacêuticas para a

Farmácia Comunitária (BPF) sejam elaboradas, revistas, e implementadas no âmbito do

Sistema de Gestão da Qualidade da OF (SGQOF)

O INFARMED tem por objetivo a proteção da saúde pública, mediante a avaliação,

regulamentação e controlo das atividades, relacionadas com os medicamentos de uso humano

e produtos de saúde, garantindo dessa forma a qualidade, segurança e eficácia destes.

A Associação Nacional das Farmácias (ANF) representa a maior parte das farmácias

portuguesas e defende moral, profissional e economicamente os proprietários destas. A sua

constante exigência nos padrões de qualidade dos serviços prestados tende a tornar os

cidadãos mais confiantes no setor farmacêutico.

Os medicamentos também são regidos por uma legislação específica, que os distingue de

todos os outros produtos de saúde. O Estatuto do Medicamento estabelece o regime jurídico a

que obedecem os medicamentos de uso humano (inclusive os medicamentos

radiofarmacêuticos, homeopáticos e os medicamentos tradicionais à base de plantas), nas

suas áreas de fabrico, controlo de qualidade, segurança e eficácia, introdução no mercado e

sua comercialização [38].

3 Informação e documentação científica

3.1 Biblioteca básica e publicações obrigatórias

A introdução constante no mercado de novidades terapêuticas e a exigência, cada vez maior,

dos utentes sobre as características e efeitos dos medicamentos, impõem ao farmacêutico

uma atualização constante dos seus conhecimentos. Assim, é importante que o farmacêutico

disponha na farmácia de fontes de informação fidedignas, que possa aceder facilmente, de

forma a dar resposta às dificuldades e dúvidas que possam existir.

A FC tem disponível para consulta várias publicações, entre as quais, as publicações

obrigatórias segundo a deliberação nº 414/CD/2007 do INFARMED: o Prontuário Terapêutico e

a Farmacopeia Portuguesa VIII. Além destas publicações obrigatórias, a FC ainda possui o

Índice Nacional Terapêutico, o Formulário Galénico Português circulares informativas, entre

outras.

3.2 Centro de documentação e informação

Além das publicações disponíveis na farmácia, existem vários centros de informação e de

documentação sobre os medicamentos, que o farmacêutico pode contatar com vista a

esclarecer qualquer dúvida rapidamente. Quando surgem casos especiais como, por exemplo,

um utente estrangeiro que solicita na farmácia um medicamento que contem um nome

diferente no nosso País, é possível contatar o centro de Informação de Medicamentos para

esclarecer a qual corresponde.

Os centros de informação disponíveis são, por exemplo:

CIMI – Centro de Informação do Medicamento e dos Produtos de Saúde

CIM- Centro de Informação do Medicamento da Ordem dos Farmacêuticos

CEFAR- Centro de Estudos de Farmacoepidemiologia da Associação Nacional de

Farmácias

CETMED- Centro Tecnológico do Medicamento da Associação Nacional de Farmácias

CEDIME- Centro Informação sobre Medicamentos da Associação Nacional das

Farmácias

4 Medicamentos e outros produtos de saúde

4.1 Medicamento em geral

O estatuto do medicamento define medicamento como: “toda a substância ou associação de

substâncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças

em seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser

humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma ação

farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções

fisiológicas”[38].

Quanto à dispensa na farmácia os medicamentos são classificados como sujeitos a receita

médica e não sujeitos a receita médica. Para ser considerado um medicamento sujeito a

receita médica, o medicamento tem que cumprir uma das seguintes premissas: “constituir,

direta ou indiretamente, um risco, mesmo quando usados para o fim a que se destinam, caso

sejam utilizados sem vigilância médica; sejam com frequência utilizados em quantidade

considerável para fins diferentes daquele a que se destinam, se daí puder resultar qualquer

risco, direto ou indireto, para a saúde; contenham substâncias, ou preparações à base dessas

substâncias, cuja atividade e ou efeitos secundários seja indispensável aprofundar; sejam

prescritos pelo médico para serem administrados por via parentérica.” Todos os

medicamentos que não preencham estes requisitos são considerados não sujeitos a receita

médica [38].

4.2 Medicamentos genéricos

Segundo o estatuto do medicamento, o medicamento genérico é um “medicamento com a

mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas, a mesma forma

farmacêutica e cuja bioequivalência com o medicamento de referência haja sido

demonstrada por estudos de biodisponibilidade apropriados”[38].

4.3 Psicotrópicos e estupefacientes

Os medicamentos psicotrópicos e estupefacientes constituem um grupo de fármacos que,

atuam no sistema nervoso central e podem levar a dependência física, psicológica e a

tolerância. Devido a estas propriedades, estes encontram-se sujeitos a legislação específica,

constando no decreto-lei nº 15/93, de 22 de janeiro, todas as substâncias incluídas neste

grupo [39].

4.4 Preparações oficinais e magistrais

Segundo o estatuto do medicamento, uma fórmula magistral é “qualquer medicamento

preparado numa farmácia de oficina ou serviço farmacêutico hospitalar, segundo uma receita

médica e destinado a um doente determinado”. Já um preparado oficinal é definido como

“qualquer medicamento preparado segundo as indicações compendiais de uma farmacopeia

ou de um formulário oficial, numa farmácia de oficina ou em serviços farmacêuticos

hospitalares, destinado a ser dispensado diretamente aos doentes assistidos por essa

farmácia ou serviço”[38].

4.5 Medicamentos e produtos farmacêuticos homeopáticos

O estatuto do medicamento descreve o medicamento homeopático como um “medicamento

obtido a partir de substâncias denominadas stocks ou matérias-primas homeopáticas, de

acordo com um processo de fabrico descrito na farmacopeia europeia ou, na sua falta, em

farmacopeia utilizada de modo oficial num Estado membro, e que pode conter vários

princípios”[38].

4.6 Produtos fitoterapêuticos

A fitoterapia consiste na utilização das partes ativas das plantas, ou seja, nas propriedades

preventivas e curativas das plantas, de forma a obter um benefício terapêutico. Cabe ao

farmacêutico, conhecer as aplicações dos diferentes produtos, bem como os seus efeitos

adversos, devendo alertar os utentes, que na sua maioria pensam que por serem produtos

naturais não apresentam contraindicações.

4.7 Produtos de alimentação especial e dietéticos

O decreto-lei n.˚ 227/99, de 22 de junho engloba vários produtos dietéticos, entre os quais:

“preparados para lactentes; leites de transição e outros alimentos de complemento;

alimentos para bebés; géneros alimentícios, com valor energético baixo ou reduzido,

destinados ao controlo de peso; alimentos dietéticos destinados a fins medicinais específicos;

alimentos pobres em sódio, incluindo os sais dietéticos hipossódicos ou assódicos; alimentos

sem glúten; alimentos adaptados a esforços musculares intensos, sobretudo para os

desportistas; alimentos destinados a pessoas que sofrem de perturbações do metabolismo dos

glúcidos (diabéticos)”[40].

Mais especificamente, o decreto-lei n.˚216/2008, de 11 de novembro, regula os alimentos

dietéticos destinados a fins medicinais específicos, definindo-os como: “uma categoria de

géneros alimentícios destinados a uma alimentação especial, sujeitos a processamento ou

formulação especial, com vista a satisfazer as necessidades nutricionais de pacientes e para

consumo sob supervisão médica, destinando -se à alimentação exclusiva ou parcial de

pacientes com capacidade limitada, diminuída ou alterada para ingerir, digerir, absorver,

metabolizar ou excretar géneros alimentícios correntes ou alguns dos nutrientes neles

contidos ou seus metabólicos, ou cujo estado de saúde determina necessidades nutricionais

particulares que não géneros alimentícios destinados a uma alimentação especial ou por uma

combinação de ambos”[41].

4.8 Produtos cosméticos e dermofarmacêuticos

Um produto cosmético, segundo o decreto-lei n.º 189/2008, de 24 de setembro, é definido

como “qualquer substância ou preparação destinada a ser posta em contacto com as diversas

partes superficiais do corpo humano, designadamente epiderme, sistemas piloso e capilar,

unhas, lábios e órgãos genitais externos, ou com os dentes e as mucosas bucais, com a

finalidade de, exclusiva ou principalmente, os limpar, perfumar, modificar o seu aspeto,

proteger, manter em bom estado ou de corrigir os odores corporais”[42].

4.9 Dispositivos médicos

De acordo com o decreto-lei n.º 145/2009, de 17 de junho, um dispositivo médico é

“qualquer instrumento, aparelho, equipamento, software, material ou artigo utilizado

isoladamente ou em combinação, incluindo o software destinado pelo seu fabricante a ser

utilizado especificamente para fins de diagnóstico ou terapêuticos e que seja necessário para

o bom funcionamento do dispositivo médico, cujo principal efeito pretendido no corpo

humano não seja alcançado por meios farmacológicos, imunológicos ou metabólicos, embora

a sua função possa ser apoiada por esses meios, destinado pelo fabricante a ser utilizado em

seres humanos para fins de: diagnóstico, prevenção, controlo, tratamento ou atenuação de

uma doença; diagnóstico, controlo, tratamento, atenuação ou compensação de uma lesão ou

de uma deficiência; estudo, substituição ou alteração da anatomia ou de um processo

fisiológico; Controlo da conceção”[43].

Estes são ainda divididos em dispositivos médicos ativos e não ativos. De acordo com o mesmo

decreto (decreto-lei n.º 145/2009, de 17 de junho), considera-se um dispositivo médico ativo

“qualquer dispositivo médico cujo funcionamento depende de uma fonte de energia elétrica,

ou outra não gerada diretamente pelo corpo humano ou pela gravidade, e que atua por

conversão dessa energia, não sendo considerados como tal os dispositivos destinados a

transmitir energia, substâncias ou outros elementos entre um dispositivo médico ativo e o

doente, sem qualquer modificação significativa e sendo que o software, por si só, é

considerado um dispositivo médico ativo”. Os dispositivos não ativos são todos os que não se

incluem nesta definição [43].

4.10 Medicamentos e produtos de uso veterinário

A definição, segundo o decreto-lei n.˚314/2009, de 28 de outubro, de medicamento

veterinário é “toda a substância, ou associação de substâncias, apresentada como possuindo

propriedades curativas ou preventivas de doenças em animais ou dos seus sintomas, ou que

possa ser utilizada ou administrada no animal com vista a estabelecer um diagnóstico médico

-veterinário ou, exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar,

corrigir ou modificar funções fisiológicas”[44].

Por outro lado, um produto de uso veterinário, de acordo com o decreto-lei n.º 232/99, de 24

de junho, é definido como: “a substância ou mistura de substâncias destinadas quer aos

animais, para tratamento ou prevenção das doenças e dos seus sintomas, maneio zootécnico,

promoção do bem-estar e estado hígio-sanitário, correção ou modificação das funções

orgânicas ou para diagnóstico médico, quer às instalações dos animais e ambiente que os

rodeia ou a atividades relacionadas com estes ou com os produtos de origem animal”[45].

5 Aprovisionamento e Armazenamento

O aprovisionamento corresponde ao conjunto de funções e atividades que tem como objetivo

colocar à disposição do utente, produtos farmacêuticos de qualidade com o menor tempo e

custo possível, satisfazendo as suas necessidades. Este processo é fundamental para um bom

funcionamento da farmácia, o que requer uma boa gestão, permitindo assim uma rotação dos

produtos armazenados, evitando a acumulação excessiva de produtos ou a rutura dos mesmos

e atualização com novos produtos colocados no mercado. Além disso, minimiza a perda de

capital em produtos sem escoamento, salvaguardando a viabilidade financeira da farmácia.

5.1 Seleção de fornecedores

A aquisição dos produtos farmacêuticos pode ser realizada diretamente ao laboratório ou

armazéns e cooperativas de farmacêuticos.

A obtenção de produtos farmacêuticos a armazéns e cooperativas assegura o fornecimento

diário e com rapidez de medicamentos e produtos farmacêuticos de rotatividade diária nas

farmácias. Além disso, estes fornecedores disponibilizam o fornecimento de medicamentos

várias vezes ao dia o que permite a obtenção dos mesmos, quando ocorre rutura de stock,

com rapidez para satisfazer a necessidade de cada utente.

A FC tem como fornecedores principais a COOPROFAR® (Cooperativa dos Proprietários de

Farmácia) e a Botelho&Rodrigues®, a quem são realizadas encomendas regulares que chegam

várias vezes por dia, permitindo satisfazer rapidamente as necessidades dos utentes em caso

de rutura ou inexistência de produtos em stock. Além destes, ainda recebe encomendas da

COFANOR® (Cooperativa dos Farmacêuticos do Norte) e da Alliance Healthcare®, mas com

menor frequência.

A seleção dos fornecedores é realizada de acordo com vários critérios como a frequência e a

rapidez da entrega, condições de pagamento e bonificações que oferecem, frequência de

erros quer na faturação ou envio de medicação, entre outros.

No caso de aquisição direta aos laboratórios, a principal vantagem é a negociação direta

proporcionando benefícios económicos principalmente na compra de grandes quantidades.

Esta negociação é realizada por delegados de informação médica que se deslocam à farmácia

onde apresentam as vantagens que a empresa que representam oferece. A maioria dos

produtos obtidos a partir dos laboratórios são medicamentos não sujeitos a receita médica,

genéricos e produtos de dermocosmética. A grande desvantagem na compra direta a

laboratórios reside nos tempos de entrega que são normalmente longos.

5.2 Armazenamento

Após ser dada a entrada da encomenda, procede-se ao seu armazenamento, em que o local e

as condições de armazenamento devem cumprir critérios específicos de cada produto, como a

temperatura, luminosidade e humidade de forma a manter a qualidade dos mesmos.

Aquando o armazenamento dos produtos, deve-se ter em conta a regra “first expired, first

out”, para que os que tem um prazo de validade mais antigo sejam os primeiros a sair,

promovendo a rotatividade dos mesmos, evitando perdas monetárias para a farmácia e a

degradação dos mesmos.

Quanto à organização, como referido anteriormente, os medicamentos encontram-se

arrumados em módulos com gavetas deslizantes, organizados por ordem alfabética, agrupados

por forma farmacêutica. Existem dois grandes grupos que são os éticos e os genéricos, onde

se encontram os comprimidos, cápsulas, supositórios e pequenos emplastros. Ainda em

gavetas deslizantes encontram-se soluções e suspensões orais; gotas, soluções oftálmicas e

colírios; injetáveis; sistemas dispersíveis (saquetas); preparações vaginais; medicamentos e

produtos veterinários; ampolas bebíveis e preparações para asmáticos e soluções para

inalação/nebulização. Os psicotrópicos e estupefacientes são armazenados no laboratório, em

armário específico, estando fora do alcance de pessoas estranhas ao serviço. Esta zona

encontra-se devidamente controlada em termos de temperatura e humidade através de

termómetros e higrómetros

Os produtos de frio estão armazenados no frigorífico que é regulado por termómetro e são os

primeiros a serem armazenados.

Na zona de atendimento ao público estão os lineares de exposição onde se encontram os

produtos de dermocosmética, puericultura, higiene oral e atrás do balcão, armazenados em

gavetas, estão produtos protocolo da diabetes, testes de gravidez, analgésicos, anti-

inflamatórios, anticoncecionais, entre outros.

Os produtos que se encontram em excesso são armazenados na zona de armazenamento

secundário, por ordem alfabética e devidamente separados.

O correto armazenamento permite um atendimento com maior rapidez e menor probabilidade

de erros.

5.3 Utilização informática na gestão de medicamentos e

produtos farmacêuticos

5.3.1 Elaboração de uma encomenda

Todos os produtos têm uma ficha no sistema informático onde, conforme a sua rotatividade,

hábitos de prescrição e preferências dos utentes, está definido o stock mínimo e máximo.

O sistema informático, sempre que é realizada uma venda ou uma devolução, atualiza o stock

automaticamente. Quando um produto atinge o stock mínimo o sistema coloca-o numa

proposta de encomenda, que contem este tipo de produtos, e posteriormente é revista pelo

operador, podendo ser alterada conforme as necessidades da farmácia. A maioria destas

encomendas são depois transmitidas, via modem, para os grossitas, repondo assim

rapidamente o stock, uma vez que chegam várias encomendas por dia. Caso, após efetuar a

encomenda, surja um utente com um pedido urgente, que não se encontra nas instalações da

farmácia, é possível ligar com o grossita e efetuar o pedido via telefone, chegando com o

próprio pedido de encomenda ou na entrega seguinte.

Quando são realizados pedidos diretos ao laboratório, estes são encomendados através de

delegados médicos onde se processa uma nota de encomenda, porém estas entregas são mais

demoradas.

A FC tem relações comerciais com algumas farmácias (por exemplo a Farmácia da Estação de

Nine, Farmácia Aliança, entre outras) onde, quando um produto se encontre esgotado ou

rateado nos grossistas, pode-se fazer o pedido via telefone, tentando resolver as necessidades

dos utentes.

5.3.2 Receção de encomendas

As encomendas são entregues pelos grossitas através da porta traseira da farmácia, onde é

necessário, por vezes, uma assinatura e carimbo na guia de transporte. A encomenda depois é

rececionada através do sistema informático, onde se deve verificar se vem acompanhada da

respetiva fatura em duplicado. Cumprido este requisito, pode-se dar início ao processamento

da encomenda, através do sistema informático selecionando a opção “encomendas-gestão de

entregas” que contem todas as encomendas pedidas aos grossistas. Selecionando o fornecedor

correto, dá-se o início à leitura ótica dos produtos, preferencialmente os produtos de frio em

primeiro, com especial atenção para os prazos de validade. No final da leitura ótica confirma-

se as quantidades e os preços, corrigindo eventuais erros, transfere-se os produtos em falta

para outro fornecedor, para ser efetuada outra encomenda, e seguidamente valida-se a

receção da encomenda onde é pedido o número da encomenda. Caso, a entrega contenha

psicotrópicos e estupefacientes ou benzodiazepinas, é pedido também o código de barras da

folha que os acompanha, onde em seguida é atribuído um número que é registado nessa

mesma folha. No final, para os produtos de venda livre, são impressas as etiquetas com o

respetivo nome, preço, código, e código de barras do produto.

Quando a encomenda vem acompanhada por produtos ou medicamentos que são novos para a

farmácia é necessário criar uma ficha do produto. Essa ficha é criada no sistema onde se tem

que preencher vários dados da mesma como o código do produto, o stock mínimo e máximo, o

prazo de validade, a necessidade de retirar etiqueta na entrega, o preço de venda ao público

e de custo para a farmácia, o grossista preferencial, entre outros.

5.3.3 Devoluções

A realização da devolução de um produto ao fornecedor deriva de vários motivos, entre os

quais, o produto estar faturado pelo fornecedor mas não ter chegado com a encomenda, o

produto recebido não corresponder ao pedido, o produto ou a embalagem encontrar-se

danificado, o prazo de validade esgotar-se num curto prazo, entre outras. Estes casos são

facilmente resolvidos pela devolução dos mesmos, onde, por exemplo no caso de um produto

em falta, numa próxima encomenda o fornecedor o pode enviar com a devida nota de

crédito.

O sistema informático permite criar uma nota de devolução onde se coloca o código

correspondente ao fornecedor que enviou o produto, o produto, a quantidade e o motivo,

atualizado assim automaticamente o stock. Para devoluções aos fornecedores são impressas 3

cópias da nota de devolução, em que uma fica arquivada na farmácia e as outras duas vão

com o produto devolvido para os fornecedores.

5.4 Controlo de prazos de validade

O controlo dos prazos de validade é um ponto importante na gestão da farmácia. É necessário

controlar os prazos de validade tanto para salvaguardar a saúde do doente como para não

existir perdas a nível económico na farmácia. Assim, no momento em que um produto dá

entrada na farmácia é verificado o seu prazo de validade e confrontado com o prazo dos

outros produtos iguais já existentes. No armazenamento também é tido em conta este fator,

colocando no armazém principal os produtos que contem um prazo de validade mais antigo,

guardando os restantes no armazém secundário. Quando são armazenados no armazém

secundário quantidades elevadas do mesmo produto, estes são identificados quando possuem

prazos de validade diferentes.

Mensalmente é realizada a emissão de uma lista, através do sistema informático, com os

produtos cujo prazo de validade caduca, no caso dos medicamentos de uso humano nos

próximos 3 meses, nos medicamentos de uso veterinário nos próximos 6 meses e nos produtos

de protocolo da diabetes nos próximos 5 meses. Esta listagem é constituída pelo nome do

produto, o código, o local onde está armazenado, o prazo de validade e a quantidade dos

mesmos. Os produtos que já tenham expirado ou que expirem nos 3 meses seguintes são

recolhidos e os que, na realidade, ainda possuem um prazo mais longo são anotados para que

se proceda à atualização do sistema informático.

Os produtos recolhidos são devolvidos posteriormente com as respetivas notas de devolução

aos fornecedores. Os produtos de dermocosmética são acondicionados por marca e devolvidos

aos delegados de cada marca.

5.5 Margens legais de comercialização

O preço de venda ao público (PVP) dos medicamentos sujeitos a receita médica (MSRM) é

impresso na cartonagem dos mesmos, que inclui uma margem de lucro que é fixa para

qualquer farmácia [38]. Este preço tem sofrido várias reduções ultimamente, e durante este

período de transição, é possível que o preço impresso na cartonagem não corresponda ao PVP.

É necessário, por isso, confirmar sempre se o preço cobrado ao utente não é superior ao

impresso na cartonagem. Apesar do PVP destes medicamentos ser fixo, é permito aos

fabricantes, distribuidores e farmácias a realização de descontos, desde que este desconto se

aplique à parte não comparticipada do medicamento [46].

O preço dos produtos de venda livre, como, por exemplo, os produtos de dermocosmética,

puericultura e alguns medicamentos, é determinado pela farmácia, de acordo com o preço de

custo, que é acrescido de IVA e a respetiva margem de lucro. Posteriormente, estes produtos

são etiquetados com o respetivo preço.

6 Interação farmacêutico-utente-medicamento

O atendimento é um ponto primordial na farmácia, que envolve uma dispensa responsável e

cuidadosa aos utentes, reproduzindo a imagem que este tem da farmácia e do farmacêutico.

Deve ser acompanhado por um aconselhamento com toda a informação indispensável à

administração correta do medicamento, promovendo a utilização segura, eficaz e racional dos

medicamentos, seguindo sempre os princípios éticos e deontológicos.

O atendimento ao utente deve ser personalizado, adaptando a postura e a linguagem

conforme o nível sociocultural e a idade do utente. Esta relação deve ser de confiança,

honestidade e competência para que o utente se sinta seguro sobre a dispensa e o

aconselhamento prestado pelo farmacêutico.

A informação prestada pelo farmacêutico deve ser clara e precisa, garantindo que o utente

entendeu perfeitamente a posologia, a indicação terapêutica, contra indicações, interações,

efeitos adversos e modo de acondicionamento do produto dispensado. Além disso, cabe ao

farmacêutico notificar as suspeitas de reações adversas, derivadas do uso de medicamentos,

sempre que julgue necessário ao Sistema Nacional de Farmacovigilância.

O farmacêutico está obrigado, salvo algumas exceções, ao sigilo profissional devendo por isso

garantir a privacidade máxima do utente, sempre que seja pedido por este ou quando o

farmacêutico ache pertinente que as informações fornecidas não sejam do conhecimento de

terceiros [47]. Para este efeito a FC dispõe de um gabinete de atendimento.

A FC está inserida num meio urbano, localizado perto de um centro de saúde e de clinicas

tendo, por isso, uma população de utentes relativamente heterogénea. A primeira impressão

dos novos utentes acerca da farmácia está relacionada com a relação dos profissionais de

saúde com os mesmos, colocando o atendimento como um ponto-chave na fidelização dos

utentes. Apesar de se encontrar num meio muito heterogéneo, já possuí uma vasta carteira

de clientes habituais.

7 Dispensa de medicamentos

A dispensa de medicamentos consiste na cedência de medicamentos, sujeitos a receita

médica ou para automedicação, ao utente. Ao efetuar a dispensa o farmacêutico deve

assegurar que é fornecida a medicação indicada, bem como disponibilizar todas as

informações referentes ao tratamento, como a via de administração, posologia, efeitos

adversos, entre outras, promovendo a segurança do utente e a efetividade do tratamento.

7.1 Medicamentos sujeitos a receita médica

A dispensa de medicamentos sujeitos a receita médica só é efetuada mediante a

apresentação da mesma, pois a sua utilização, mesmo sob vigilância médica, constitui um

risco. Existem quatro tipos de receitas médicas:

a) Receita eletrónica, que possuem um prazo de validade de 30 dias após a emissão;

b) Receita eletrónica renovável, que pode conter até 3 vias, com um prazo de validade

de 6 meses após a emissão;

c) Receita manual, com um prazo de validade de 30 dias a contar da data de emissão;

d) Receita manual renovável, que pode conter até 3 vias, com um prazo de validade de

6 meses após a sua emissão [48].

As prescrições eletrónicas apresentam vantagens em relação às manuais, na medida em que

se diminui o risco de erro ou confusão da dispensa dos medicamentos prescritos, facilitando o

trabalho dos farmacêuticos. Além disso, a prescrição é acompanhada pelo código

correspondente de cada medicamento sendo mais um método de confirmação que se dispensa

o que é prescrito.

Atualmente, para efeitos de comparticipação é obrigatório a prescrição eletrónica de

medicamentos, exceto em situações em que, pela sua natureza subjetiva ou objetiva,

dificultem ou impeçam o uso da prescrição eletrónica, sendo permitida a prescrição em

receita manual desde que esteja devidamente identificada com o regime de exceção.

De acordo com a portaria n.º 198/2011, de 18 de maio, as prescrições eletrónicas estão

sujeitas às seguintes regras de prescrição:

a) “Deve ser emitida informaticamente na hora da prescrição sendo rapidamente

materializada;

b) Podem ser prescritos até quatro medicamentos distintos na mesma receita com limite

máximo de duas embalagens por medicamento. Por outro lado, podem ser prescritas

numa só receita até quatro embalagens, apenas no caso de os medicamentos

prescritos se encontrarem sob a forma de embalagem unitária;

c) A prescrição de medicamentos estupefacientes ou psicotrópicos não pode estar

presente na mesma receita de outros medicamentos;

d) A decisão do médico de autorizar ou não a troca de um medicamento de marca por um

genérico deve ser assinalada no campo da receita para o efeito. O preenchimento

simultâneo ou o não preenchimento destes mesmos campos equivalem à concordância

do médico com a dispensa do medicamento genérico;

e) A receita eletrónica é válida pelo prazo de 30 dias a contar da data da sua emissão.

Não obstante, podem ser emitidas receitas eletrónicas renováveis, que podem conter

até três vias, passando o prazo de validade de cada via a ser de seis meses contando

desde a data de prescrição”[48].

O farmacêutico, antes de dispensar o medicamento ao doente, deve proceder à verificação

da receita confirmando a validade da mesma. Assim, a receita eletrónica deve conter os

seguintes elementos:

a) Número da receita e local de prescrição;

b) Identificação do médico prescritor, com a indicação do nome profissional

especialidade médica (se aplicável) número da cédula profissional e contacto

telefónico;

c) Nome e número de utente e de beneficiário de subsistema (se aplicável);

d) Entidade financeira responsável;

e) Regime especial de comparticipação de medicamentos, (representado pelas siglas «R»

e/ou «O») (se aplicável);

f) Designação do medicamento, através da denominação comum da substância ativa, da

marca e código do medicamento representado em dígitos;

g) Dosagem, forma farmacêutica, dimensão da embalagem, número de embalagens e

posologia;

h) Identificação do despacho que estabelece o regime especial de comparticipação de

medicamentos (se aplicável);

i) Data de prescrição;

j) Assinatura, manuscrita ou digital, do prescritor [49].

Além destes elementos deve apresentar ainda os códigos de barras correspondentes:

a) Ao número da receita e local de prescrição;

b) Ao número da cédula profissional;

c) Ao número de utente e de beneficiário de subsistema (se aplicável);

d) Ao código do medicamento.

Após verificação da validade da receita, o farmacêutico, como especialista do medicamento,

deve verificar, por exemplo, se a medicação é indicada para o doente, o risco de interações,

especialmente em idosos, a dosagem, entre outros. Em caso de dúvida é possível contatar o

médico prescritor.

O passo seguinte será a dispensa dos medicamentos. Nesta fase, o farmacêutico após localizar

o medicamento no armazém, eventualmente com a ajuda do sistema informático, passa ao

aconselhamento. Aqui deve fornecer todas as informações importantes ao utente,

confirmando que o mesmo entende tudo o que lhe é dito. Se for medicação habitual, o

farmacêutico pode questionar o utente sobre, por exemplo, quando costuma administrar o

medicamento, evitando perguntas de resposta “sim” ou “não” para não influenciar a resposta

do mesmo. Caso seja medicação nova deve-se questionar o utente sobre uma eventual

medicação que esteja a tomar, verificar se não existem interações e fornecer todas as

informações relativas à indicação terapêutica, posologia, duração do tratamento,

acondicionamento, entre outros.

Segue-se o processamento da venda no sistema informático onde cada profissional tem um

código de acesso para efetuar as vendas. Através de um aparelho de leitura ótica procede-se

à leitura dos códigos de barras dos produtos, em seguida preenche-se os campos

correspondentes ao regime de comparticipação: nome, eventualmente o número de

contribuinte do utente, e fecha-se posteriormente a venda. Posteriormente, coloca-se na

impressora a receita onde é registado, no verso, os dados da venda e que o utente tem que

assinar. No final recebe-se o pagamento e fornece-se o recibo ao utente, devidamente

carimbado e assinado pelo farmacêutico.

7.1.1 Subsistemas de Saúde e comparticipações

As receitas são na sua maioria referentes ao Sistema Nacional de Saúde (SNS), que é composto

por dois regimes, o regime geral e o regime especial.

A comparticipação do Estado no preço dos medicamentos faz-se por escalões de

comparticipação, que são divididos de acordo com a classificação farmacoterapêutica dos

fármacos. Assim sendo para o regime geral:

a) “O escalão A é de 95 % do preço de venda ao público dos medicamentos;

b) O escalão B é de 69 % do preço de venda ao público dos medicamentos;

c) O escalão C é de 37 % do preço de venda ao público dos medicamentos;

d) O escalão D é de 15 % do preço de venda ao público dos medicamentos”[50].

No caso do regime especial, a comparticipação do Estado no preço dos medicamentos

incluídos no Escalão A é acrescida de 5% e nos Escalões B, C e D é acrescida de 15% para os

pensionistas cujo rendimento total anual não exceda 14 vezes o salário mínimo nacional [50].

Certas doenças, como a Hemofilia e o Alzheimer, são sujeitas a um regime de

comparticipação especial, sendo escrito na receita o despacho correspondente a cada uma.

Existem ainda outros regimes de comparticipação além do SNS, como a Assistência na Doença

aos Servidores Civis do Estado (ADSE), Assistência na Doença da Polícia de Segurança Pública

(SAD/PSP), entre outros.

Para os produtos protocolo, como as tiras e lancetas para a medição da glicémia em pessoas

com diabetes mellitus, existe um regime de comparticipação específico. As receitas com

estes produtos são identificadas com o regime DS.

Em casos de complementaridade em que o utente beneficia da comparticipação de mais do

que um organismo, deve-se tirar a cópia da receita e colocar, no verso desta, a cópia do

cartão de identificação do outro organismo. Posteriormente cada receita segue em separado

para o respetivo organismo de comparticipação.

7.2 Dispensa de psicotrópicos e estupefacientes

Os medicamentos psicotrópicos e estupefacientes constituem um grupo de fármacos que,

atuam no sistema nervoso central e podem levar a dependência física, psicológica e a

tolerância. Devido a estas propriedades, estes são sujeitos a uma legislação especial,

existindo um grande controlo na sua dispensa, que apenas pode ser realizada mediante

apresentação de receita médica especial. As receitas manuais, utilizadas até à introdução de

prescrições eletrónicas, apresentavam impressos próprios, de cor amarela em papel

autocopiativo constituída por um original e dois duplicados corretamente preenchida onde

devia constar:

a) Nome e morada do médico

b) N.º de inscrição na O.M.

c) Data e assinatura do médico

d) Nome, sexo, idade e morada do doente

e) Número do Bilhete de Identidade ou Cédula Pessoal do doente

e) Nome comercial ou genérico do medicamento, bem como a dosagem, forma

farmacêutica, número e tamanho da embalagem [51].

Com a introdução das prescrições eletrónicas estas possuem um impresso semelhante aos

outros medicamentos, no entanto apenas podem conter este tipo de medicação. Ao realizar a

venda destes, através do sistema informático, é necessário preencher vários campos, entre

eles, o nome, número de bilhete de identidade com a data de emissão e a idade de quem

recebe a medicação. Após o preenchimento destes campos, é impresso no verso da receita

original os respetivos dados da venda, seguida da assinatura do adquirente, e são impressos

dois recibos que são anexados às duas cópias. O original da receita é depois enviado para a

respetiva entidade, de forma a obter a comparticipação, sendo que um duplicado fica

guardado na farmácia durante 3 anos e o outro é enviado ao INFARMED, que é a entidade

responsável pelo controlo destes.

7.3 Funções do sistema informático na dispensa de

medicamentos

O sistema informático, nomeadamente o SIFARMA clássico, permite realizar várias funções no

processamento das vendas simplificando o atendimento do farmacêutico. Através da leitura

ótica dos códigos de barras dos produtos e medicamentos o programa permite o correto

processamento das receitas, após a introdução do regime de comparticipação, e da impressão

do recibo, onde consta o preço de venda ao público e os dados do utente. No caso de MNSRM

e produtos de venda livre apenas é impresso o recibo, após o preenchimento de alguns

campos, como o nome do utente e o número de contribuinte. Caso o utente possua o cartão

Farmácias Portuguesas permite ainda a atribuição de pontos conforme o que é vendido, e

ainda a troca dos respetivos pontos por produtos, já definidos conforme o número de pontos.

O programa é regularmente atualizado em termos de preço de venda dos medicamentos e

produtos garantido a cobrança correta dos mesmos e a confiança do utente na venda.

Existem, ainda, alguns regimes de venda especial que o sistema permite efetuar, entre elas a

venda suspensa e a venda a crédito.

7.3.1 Venda suspensa

A venda suspensa efetua-se em situações em que o utente necessita de medicação para a qual

não possui receita médica para a mesma, como por exemplo em casos de medicação crónica.

Para o utente não perder o direito à comparticipação é selecionado no programa a opção

“venda suspensa” e processada a venda. Neste caso não se preenche campo onde se coloca o

organismo, sendo apenas necessário preencher os dados do utente. Posteriormente fecha-se a

venda e é impresso um comprovativo de venda suspensa, que é entregue ao utente. O utente

efetua o pagamento na totalidade e quando levar a receita e o respetivo comprovativo de

venda suspensa é devolvido o valor correspondente à comparticipação.

7.3.2 Venda a crédito

A venda a crédito apenas é possível após a criação de uma conta na farmácia e restringe-se a

clientes habituais. No sistema seleciona-se a opção “venda a crédito” e no final da venda é

pedido o número de cliente ou o nome e apelido do mesmo. O utente não necessita então de

efetuar o pagamento na hora, ficando o valor da venda acumulado na conta até atingir um

determinado montante acordado com a farmácia. No final da venda é impresso um

comprovativo da venda que é assinado pelo utente e arquivado na farmácia.

De realçar que o sistema permite a realização de uma venda suspensa e a crédito, em

simultâneo.

8 Automedicação

A farmácia, sendo uma entidade prestadora de serviços de saúde, é um local onde o utente

recorre, muitas vezes, em primeiro lugar de forma a obter um aconselhamento seguro. Nestes

casos o farmacêutico deve avaliar a situação do doente e, caso necessário, encaminhar o

mesmo para o médico. Em situações cujos sintomas sejam facilmente resolvidos cabe ao

farmacêutico avaliar o uso de medidas não farmacológicas e/ou medicamentos não sujeitos a

receita médica de forma a resolver o problema do utente.

A automedicação exige por parte do farmacêutico um cuidado adicional sobre grupos de

indivíduos sensíveis como crianças, idosos, gravidas, mulheres a amamentar, doentes

crónicos, entre outros, em que por vezes esta pode não ser indicada.

8.1 Situações passíveis de automedicação

Entre as situações passíveis de automedicação, descritas no despacho n.º 17690/2007, de 23

de julho, as situações que mais surgem na farmácia são: constipações, tosse seca/com

expetoração, dores de cabeça e de garganta, obstipação, diarreia, alergias, entre outros

casos [52].

8.2 Dispensa de Medicamentos Não Sujeitos a Receita Médica

(MNSRM)

Todos os medicamentos que não preencham os requisitos para serem considerados MSRM

encontram-se na categoria de MNSRM [53]. O farmacêutico ao dispensar MNSRM deve, em

primeiro lugar, avaliar se a toma destes não irá omitir sintomas associados a uma patologia

grave, obtendo para isso todas as informações relativas aos sintomas experienciados pelo

doente. Com todas as informações disponibilizadas pelo utente, através de um questionário

sobre sintomas, duração, doenças crónicas, entre outros, o farmacêutico deve promover a

utilização racional dos MNSRM garantindo sempre a máxima segurança.

Após a seleção do tratamento adequado o farmacêutico deve fornecer o aconselhamento,

respetivo ao medicamento, tal como a via de administração, posologia, duração do

tratamento, contraindicações e interações bem como efeitos adversos que poderão surgir.

Finalmente, o farmacêutico deve frisar que a utilização de MNSRM apresentam alguns riscos

para a saúde, desmistificando a ideia que, por vezes, os utentes têm de que estes não trazem

qualquer problema para a saúde, garantindo que os mesmos o utilizam por um período

relativamente curto de tempo e que, em caso de agravamento de sintomas, consultam um

médico.

9 Aconselhamento e dispensa de outros produtos

de saúde

A farmácia, apesar de se centrar na dispensa de medicamentos, possui também uma vasta

gama de outros produtos que exige, mais uma vez, um conhecimento por parte do

farmacêutico sobre as aplicações dos mesmos, de forma a prestar um aconselhamento

adequado.

9.1 Produtos de dermofarmácia, cosmética e higiene

Um produto de cosmética, como referido anteriormente, é “qualquer substância ou

preparação destinada a ser posta em contacto com as diversas partes superficiais do corpo

humano, designadamente epiderme, sistemas piloso e capilar, unhas, lábios e órgãos genitais

externos, ou com os dentes e as mucosas bucais, com a finalidade de, exclusiva ou

principalmente, os limpar, perfumar, modificar o seu aspeto, proteger, manter em bom

estado ou de corrigir os odores corporais”[42].

Estes produtos, apesar de não serem medicamentos, são muitas vezes prescritos por médicos

para tratamento, ou adjuvante no tratamento, de várias patologias. No entanto, estes são

mais procurados pelos utentes sem qualquer indicação médica. O INFARMED é a entidade que

os regula.

A FC possui vários destes produtos expostos, essencialmente, ao longo da zona de

atendimento como, por exemplo, produtos de higiene íntima, cremes para o dia-a-dia, loções

vernizes, produtos para o banho, fotoprotetores, para certas condições da pele, como acne,

psoríase, pele atópica, bem como produtos específicos para bebés, entre outros. São várias as

linhas disponíveis na farmácia entre as quais estão, por exemplo, a Vichy®, La Roche-Posay®,

Avène®, Rene Furterer®, Mustela®, Aderma®, entre outras. Estas marcas, ao longo do ano,

promovem ações de formação, disponibilizando todas as informações sobre os seus produtos e

aplicações, com enfase para as novidades colocadas no mercado.

O farmacêutico deve ter a capacidade de selecionar o produto ideal para cada utente, e caso

necessário, combinação de produtos que podem ser utilizados, aplicando o aconselhamento

adequado e retirando qualquer dúvida dos utentes, garantindo a máxima segurança na

utilização dos mesmos. Para tal é necessário, que o farmacêutico possua conhecimentos sobre

as características da pele como a sua fisiologia e histologia.

9.2 Produtos dietéticos para alimentação especial

A alimentação do indivíduo deve ser ajustada ao seu estado nutricional, quer para manter ou

recuperar de uma deficiência nutricional, devido a condições fisiológicas especiais, ou ainda,

como adjuvante no tratamento de uma condição patológica. São vários os produtos para

alimentação especial, disponíveis na farmácia, com vista a suprir as necessidades nutricionais

dos utentes.

Este tipo de produtos é classificado de acordo com três categorias:

a) “Produtos alimentares nutricionalmente completos, com fórmula dietética padrão,

os quais, consumidos em conformidade com as instruções do fabricante, podem

constituir a única fonte alimentar para as pessoas a que se destinam;

b) Produtos alimentares nutricionalmente completos, com fórmula dietética adaptada a

uma doença, anomalia ou situação sanitária específica, os quais, consumidos em

conformidade com as instruções do fabricante, podem constituir a única fonte

alimentar para as pessoas a quem se destinam;

c) Produtos alimentares nutricionalmente incompletos, com fórmula dietética padrão

ou fórmula dietética adaptada a uma doença, anomalia ou situação sanitária

específica, os quais não são adequados a uma utilização como fonte alimentar única”

[41].

Dada a especificidade destes produtos e a sensibilidade dos doentes, o farmacêutico deve

facultar cuidadosamente todas as informações relativas à sua utilização bem como possíveis

problemas que possam surgir.

9.3 Produtos dietéticos infantis

As necessidades nutricionais dos lactentes são estabelecidas quer pela exigência de uma

elevada taxa de crescimento, quer pela tolerância dos seus órgãos, ainda imaturos. O

aleitamento materno é a forma ideal de alimentação, fornecendo todos os nutrientes

adequados ao seu crescimento durante os primeiros 6 meses de vida. No entanto, nem sempre

é possível a amamentação através do leite materno, recorrendo-se por isso a fórmulas

disponíveis no mercado para o efeito.

A FC possui uma vasta gama destes produtos, essencialmente de leites para latentes, de

transição, para fins medicinais específicos, e farinhas e boiões de várias marcas como o

Enfalac®, Aptamil®, Nutribén®, S-26®, Miltina®, entre outros. Dentro destas marcas existe

produtos para fins específicos como leites hipoalergénicos, anto-regurgitação, anti-cólicas,

anti-obstipantes, leites para prematuros com uma composição particular, entre outros. Alguns

destes produtos são comparticipados pelo estado, sendo que, por exemplo, no caso de

crianças com fenilcetonúria a comparticipação chega aos 100%.

9.4 Fitoterapia e suplementos nutricionais (nutracêuticos)

A fitoterapia consiste na utilização das partes ativas das plantas, ou seja, nas propriedades

preventivas e curativas das plantas, com o objetivo de obter um efeito terapêutico benéfico.

Cabe ao farmacêutico, conhecer as aplicações dos diferentes produtos, bem como os seus

efeitos adversos, devendo alertar os utentes, que na sua maioria pensam que por serem

produtos naturais não apresentam contraindicações.

Na FC existem vários produtos deste género, que são procurados essencialmente para casos

de ansiedade, obstipação, má digestão, insónia, obesidade, entre outros. Entre as marcas

mais comercializadas na FC estão o Chá Moreno®, Herbis® e Bekunis®.

Além dos produtos de fitoterapia, também são muito solicitadas as vitaminas, por várias

faixas etárias, de forma a manter a forma física e mental. Estão disponíveis, na FC, vários

produtos desta gama como Pharmaton®, Centrum®, Q.I. Plus®, entre outras.

9.5 Medicamentos de uso veterinário

Os medicamentos de uso veterinário são procurados por os utentes na farmácia de forma a

tentar resolver o problema do seu animal, e por vezes, talvez devido à conjuntura económica

atual, mesmo antes de recorrer ao veterinário. Cabe, por isso, ao farmacêutico verificar as

condições que são passiveis dispensa sem recorrer ao veterinário e as que são necessárias

reencaminhar para o médico veterinário.

A FC tem disponível para os produtos e medicamentos de uso veterinário, uma gaveta, na

zona de armazenamento, e ainda um pequeno expositor na zona de atendimento ao público.

A maior parte das vendas remetem-se para desparasitantes internos, como por exemplo o

Drontal plus® ou o Tenil Vet®, e externos, como o Advantix® e Frontline®. Além destes, ainda

possuí medicamentos para o tratamento de infeções em bovinos, cães e gatos, para o

tratamento de insuficiência cardíaca de cães e gatos, e produtos de higiene e limpeza da pele

de uso auricular cutâneo, entre outros.

9.6 Dispositivos médicos

Os dispositivos médicos incluem uma ampla variedade de produtos, utilizados de forma a

proporcionar uma maior qualidade de vida, permitindo o diagnóstico, prevenção, controlo,

tratamento ou mesmo atenuação da doença. São vários os dispositivos médicos disponíveis na

FC, como por exemplo, testes de gravidez, sacos coletores de urina, termómetros,

preservativos, entre muitos outros. Dada a diversidade destes produtos é necessário um

aconselhamento adequado, por parte do farmacêutico, para que os utentes possam retirar o

máximo benefício com os mesmos.

10 Outros cuidados de Saúde prestados na

Farmácia

A Farmácia, como entidade prestadora de serviços, além da dispensa de medicamentos

também disponibiliza outros cuidados de saúde como o controlo da Pressão Arterial, medição

da glicémia, colesterol, infeções urinárias, entre outros. Para tal, a FC dispõe de um gabinete

de atendimento personalizado onde o farmacêutico pode, em condições de privacidade,

realizar os mesmos e dar aconselhamento no sentido de promover o controlo dos fatores de

risco.

10.1 Determinação de parâmetros bioquímicos e fisiológicos

A análise dos parâmetros bioquímicos é realizada através de um aparelho eletrónico em que

se aplica tiras de teste, conforme o tipo de análise requerido, onde é necessário colocar uma

pequena quantidade de sangue. O sangue é obtido através de uma picada no dedo que se

recolhe para um capilar, após a desinfeção do mesmo. Após a análise toda a bancada de

trabalho é desinfetada.

Na FC realizam-se medições à glicémia, colesterol total, ácido úrico, triglicéridos,

hemoglobina e creatinina. Após efetuar as medições devem ser dadas as recomendações

necessárias para manter, ou em casos que estejam fora do intervalo aceitável, reduzir os

valores obtidos.

10.1.1 Determinação do colesterol total e dos triglicéridos

O colesterol e os triglicéridos são lípidos que se encontram presentes no sangue e que são

importantes para o organismo, no entanto, em concentrações elevadas são um fator de risco

para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Este tipo de testes está disponível na FC e deve ser realizado em jejum. Os valores de

referência são:

Tabela 20 – Valores de referência de colesterol e triglicéridos [54].

Colesterol Total (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL)

Normal <200 <150

Normal/Alto 200-239 150-199

Elevado ≥240

200-499

Muito Elevado ≥500

10.1.2 Determinação dos níveis de glicémia

A Diabetes Mellitus é uma doença metabólica crónica caraterizada por hiperglicemia causada

por uma disfunção na ação ou secreção de insulina. Os tipos mais comuns são a diabetes do

tipo I, em que não existe produção de insulina devido à destruição das células pancreáticas, e

o tipo II, em que existe produção de insulina mas esta não é produzida em quantidades

suficientes ou existe uma resistência tecidular à sua ação. Em doentes com elevados níveis

glicémicos é importante controlar estes níveis e o farmacêutico deve reforçar sempre os

conselhos sobre uma alimentação saudável e a prática de exercício físico.

Tabela 21 – Valores de referência da glicémia [55].

Categoria Glicémia (mg/dL)

Glicémia em jejum 60-110

Glicémia pós-prandial < 140

10.1.3 Determinação da hemoglobina

A hemoglobina é uma proteína presente nos glóbulos vermelhos que permite o transporte de

oxigénio. A determinação da hemoglobina no sangue é importante, uma vez, que pode indicar

a presença de anemia ou hemorragias internas.

Tabela 22 - Valores de referência da hemoglobina [55].

Categoria Hemoglobina (g/dL)

Normal - Homens 14-18

Normal- Mulheres 12-16

10.1.4 Determinação dos valores de ácido úrico

O ácido úrico é um produto resultante do metabolismo das proteínas purinas. Existem várias

causas que podem causar hiperuricemia como: o aumento do catabolismo das proteínas

purinas, devido a uma alimentação contendo teores elevados destas, diminuição da excreção

renal ou a produção de ácido úrico em excesso. Níveis elevados de ácido úrico podem levar ao

desenvolvimento de gota, que se carateriza por processos inflamatórios nas articulações,

provocando dor, inflamação e edema.

Tabela 23 – Valores de referência do ácido úrico [55].

Categoria Valor (mg/dL)

Homens <7

Mulheres <6

Em casos de hiperuricemia o farmacêutico deve alertar o utente que deve moderar o consumo

de carne e de álcool.

10.1.5 Determinação da creatinina

A creatinina é catabolito do metabolismo muscular da creatinina fosfato, sendo obtida

também através da ingestão de carne. Esta é eliminada via renal, sendo um parâmetro

importante para diagnosticar vários problemas renais. A insuficiência renal leva à sua

acumulação no sangue.

Tabela 24 – Valores de referência da creatinina [55].

Categoria Creatinina (mg/dL)

Normal- Homens <0,9

Normal - Mulheres 1,1

10.2 Medição da Pressão Arterial

A hipertensão arterial é um importante fator de risco para doenças cardiovasculares com uma

elevada prevalência em Portugal. Faz, por isso, parte do papel do farmacêutico incentivar o

controlo da pressão arterial.

Antes de iniciar a medição da tensão arterial o utente deve repousar durante 5 minutos,

eliminando a influência, por exemplo, de uma grande caminhada. A FC dispõe de um aparelho

automático para a medição da mesma, durante a qual o utente deve permanecer sem falar.

Após a medição anota-se os valores num cartão apropriado de modo a que seja possível

avaliar a evolução da situação clínica. Nesta fase é importante, o farmacêutico, conforme o

resultado, dar o devido aconselhamento incentivando a prática de exercício físico, uma

alimentação saudável e, contrariamente, o consumo de álcool e tabaco.

Tabela 25 – Valores de referência de pressão arterial [56].

Categoria Pressão sistólica (mmHg) Pressão diasólica (mmHg)

Normal 120-129 80-84

Normal alto 130-139 85-89

Hipertensão grau I 140-159 90-99

Hipertensão grau II 160-179 100-129

Hipertensão grau III ≥180 ≥110

10.3 Determinação dos parâmetros antropométricos

Na FC realizam-se determinações do Índice de Massa Corporal (IMC). Estes valores

determinam o excesso de gordura e a distribuição da mesma, constituindo um fator de risco

para doenças cardiovasculares.

O IMC é calculado através da divisão do peso pela altura (Kg/m2), sendo classificado da

seguinte forma:

Tabela 26 – Valores de referência do IMC [55].

IMC (kg/m2) Categoria

<18,5 Falta de peso

18,5-24,9 Normal

25,0-29,9 Excesso de peso

30,0-34,9 Obesidade moderada (grau I)

35,0-39,9 Obesidade grave (grau II)

>40 Obesidade mórbida (grau III)

10.4 Determinação dos níveis de PSA

O antigénio prostático específico (PSA), uma proteína produzida na glândula prostática, em

algumas condições, como na hipertrofia benigna da próstata ou em cancro da próstata,

encontra-se elevado. O teste do PSA não deve ser realizado após relações sexuais, após

exercício física, entre outras situações que promovam a estimulação da próstata.

Tabela 27 – Valores de referência do PSA [55].

Categoria (ng/mL)

Baixo risco <10

Risco intermédio 10-20

Risco elevado >20

10.5 Teste de gravidez

Os testes de gravidez disponíveis para comercialização na FC podem ser realizados na própria

farmácia ou em casa, conforme a preferência do utente. Este teste permite detetar, através

da urina, uma gravidez através da hormona produzida na placenta (hormona gonadotrófica

coriónica humana) pouco tempo após a fixação do embrião na parede uterina. Para a

realização deste teste é aconselhável utilizar a primeira urina da manhã, uma vez que esta

hormona encontra-se mais concentrada. Caso o utente prefira realizar o teste em casa o

farmacêutico deve explicar o modo de utilização de modo a garantir um resultado confiável.

10.6 Teste de infeção urinária

A FC disponibiliza o teste de infeções urinárias, realizado através de tiras colocadas em

contato com a urina do utente, em que são avaliados quatro parâmetros: presença de

leucócitos, nitritos, sangue e proteínas. A tira é constituída por quatro porções, que pouco

tempo após o contato com a urina apresenta cores, conforme a presença e níveis dos quatro

parâmetros. O farmacêutico tem de comparar estes resultados com um padrão obtendo o

resultado e em casos positivos encaminhar a situação para o médico.

10.7 Protocolo da diabetes

Em Portugal encontra-se implementado um Programa Nacional de Prevenção e Controlo da

Diabetes Mellitus, em que foram estabelecidos protocolos que permitiram o acesso facilitado

dos utentes aos dispositivos de monitorização e tratamento da diabetes mellitus. Estes

dispositivos, perante a apresentação de uma receita médica específica, são comparticipados

a 85%, no caso de tiras de medição de glicémia capilar, da glicose e de corpos cetónicos na

urina, e a 100%, no caso de seringas, agulhas e lancetas. Estas receitas apenas devem conter

este tipo de produtos e são agrupadas em organismo próprio com o código DS, no caso do SNS,

e com o código DJ para utentes de outros subsistemas de saúde.

11 Preparação de Medicamentos

A preparação de medicamentos nas farmácias tem vindo a decair ao longo dos anos, devido ao

grande desenvolvimento da indústria farmacêutica que suprime a maior parte das

necessidades da farmácia. Na FC não se procede à preparação de manipulados, apenas se

preparam algumas suspensões e pouco mais. Quando se verifica a necessidade de algum

manipulado, este é pedido à Farmácia Aliança, na Maia, com a qual tem uma parceria. A

receita do mesmo é enviada, via fax, e confirmada via telefone a sua receção, prazo de

entrega estimado e o preço do mesmo.

11.1 Preparação de manipulados

O medicamento manipulado é definido como “qualquer fórmula magistral ou preparado

oficinal preparado e dispensado sob a responsabilidade de um farmacêutico”[57]. As fórmulas

magistrais são preparadas de acordo com a prescrição médica e os preparados oficinais de

acordo com a Farmacopeia, como referido anteriormente. O farmacêutico é responsável por

estas preparações, garantindo a qualidade das mesmas e verificando a segurança do

medicamento em relação à dose, às substâncias ativas presentes e à existência de interações

[58].

A preparação decorre consoante a receita médica, de acordo com as normas de segurança e

qualidade. Após a preparação é necessário preencher uma ficha de preparação, onde deve

constar todo o controlo de qualidade realizado, que deve estar de acordo com os critérios

definidos pela Farmacopeia Portuguesa, consoante a forma farmacêutica do medicamento

[57]. Além disso, todas as preparações devem ser rotuladas com toda a informação necessária

ao doente e deve indicar: “nome do doente (no caso de se tratar de uma fórmula magistral);

fórmula do medicamento manipulado prescrita pelo médico; número do lote atribuído ao

medicamento preparado; prazo de utilização do medicamento preparado; condições de

conservação do medicamento preparado; instruções especiais, eventualmente indispensáveis

para a utilização do medicamento, como, por exemplo, «agite antes de usar», «uso externo»

(em fundo vermelho), etc.; via de administração; posologia; identificação da farmácia;

identificação do farmacêutico diretor técnico”[].

11.2 Material e equipamento de laboratório

Para a preparação de medicamentos manipulados, a farmácia deve apresentar uma série de

requisitos ao nível das instalações, equipamentos, documentação, matérias-primas, controlo

de qualidade e rotulagem. O laboratório para a preparação destes deve ser composto por

superfícies lisas, de fácil limpeza, devidamente iluminado e ventilado, com temperatura e

humidade adequadas [36, 57]. Além disso, o laboratório deve estar equipado com:

alcoómetro, almofarizes de vidro e de porcelana, balança de precisão sensível ao miligrama,

banho de água termostatizado, cápsulas de porcelana, copos de várias capacidades, espátulas

metálicas e não metálicas, funis de vidro, matrazes de várias capacidades, papel de filtro,

papel indicador pH universal, pedra para a preparação de pomadas, pipetas graduadas de

várias capacidades, provetas graduadas de várias capacidades, tamises com fundo e tampa,

termómetro e vidros de relógio [59].

11.3 Matérias-primas e reagentes

A matéria-prima é definida como “toda a substância ativa, ou não, que se emprega na

preparação de um medicamento, quer permaneça inalterável quer se modifique ou

desapareça no decurso do processo”. Estas devem ser adquiridas aos fornecedores com a

garantia da máxima qualidade e segurança, obedecendo aos requisitos da respetiva

monografia inscrita na Farmacopeia Portuguesa ou nas farmacopeias de outros Estados

membros da comunidade Europeia, acompanhadas pelo respetivo boletim de análise [57].

11.4 Regimes de preços e comparticipações

O cálculo do preço de venda ao público dos medicamentos manipulados por parte das

farmácias é efetuado de acordo com o valor dos honorários da preparação, o valor das

matérias-primas e com o valor dos materiais de embalagem. O cálculo dos honorários tem por

base um fator (F) cujo valor é de 4 euros, sendo este atualizado anualmente. Este cálculo

está dependente das formas farmacêuticas do produto acabado e das quantidades

preparadas, que por exemplo, no caso da dispensa de substâncias a granel, não se aplicam

valores de honorários.

O cálculo do valor das matérias-primas é determinado pelo valor de aquisição multiplicado

por um fator, que está dependente das unidades em que forem utilizadas ou dispensadas. Por

fim, o valor das matérias de embalagem é determinado pelo valor de aquisição multiplicado

pelo fator 1,2.

O PVP é então o resultado da aplicação da fórmula: (valor dos honorários+ valor das matérias-

primas+ valor dos materiais de embalagem) x 1,3, acrescido o valor do IVA à taxa em vigor

[60].

Para o utente obter comparticipação deste tipo de medicamentos, deve apresentar uma

prescrição médica, que deve indicar que é um manipulado, e apenas deve conter o mesmo.

De acordo com o Despacho nº 4572/2005, de 14 de fevereiro, “mantêm-se comparticipados

em 50% os preparados oficinais incluídos na Farmacopeia Portuguesa ou no Formulário

Galénico Nacional e as fórmulas magistrais que constam da lista de medicamentos

manipulados comparticipáveis”[61].

12 Contabilidade e gestão

A farmácia é um espaço de prestação de serviços de saúde ao público centrado no doente,

porém também necessita de gerar capitais para se manter sustentável. Atualmente, com a

crise financeira verificada em Portugal, uma má gestão e organização dos recursos pode por

em causa a viabilidade das farmácias.

12.1 Processamento de receituário

A dispensa do receituário por parte dos utentes representa uma grande parte das vendas

realizadas na farmácia. Para que a farmácia possa receber a comparticipação da respetiva

entidade é necessário que a receita preencha uma série de requisitos para ser considerada

válida.

O farmacêutico antes da dispensa da receita deve realizar uma primeira verificação da

mesma, a ver se esta se encontra dentro do prazo de validade, se está assinada pelo médico,

se contem as informações sobre o organismo, identificação do médico e do utente.

No verso da receita, após a dispensa dos medicamentos, é impresso um documento de

faturação que deve incluir: identificação da farmácia e diretor técnico; data de dispensa e

código do operador que dispensou a medicação; código do organismo comparticipador; lote,

série e número da receita; os códigos de barras correspondentes aos medicamentos

dispensados, acompanhados do nome da especialidade, forma farmacêutica, dosagem e

dimensão da embalagem; preço de cada medicamento e valor total da receita e a

percentagem e valor monetário que o utente e o respetivo organismo comparticipador pagam

por cada medicamento e pelo total da receita.

Após este processamento, as receitas são verificadas uma segunda vez, confirmando a

presença do código de barras ou vinheta do local, código de barras ou vinheta do prescritor e

assinatura médica, número de beneficiário e nome do utente, data de prescrição, assinatura

médica, correspondência entre os medicamentos prescritos e os medicamentos dispensados,

posologia, dimensão da embalagem, número de embalagem, organismo faturado, rubrica,

data e carimbo. Caso estejam em conformidade as receitas são agrupadas por organismos, por

exemplo agrupa-se todas as do SNS, da ADSE, regime especial. O programa informático atribui

um número dentro de cada entidade até formar lotes de 30 receitas. Antes da emissão dos

lotes para enviar para a entidade, as receitas são ainda revistas novamente, confirmando os

parâmetros descritos anteriormente, para confirmar se não passou despercebido algum ponto

que não se encontre em conformidade. Em casos em que se verificam erros, o sistema

informático permite resolver alguns, porém se não for possível através deste, deve-se

contactar o médico ou utente.

12.2 Faturação mensal

As receitas vão sendo organizadas ao longo do mês pelos respetivos lotes. No final de cada

mês procede-se ao fecho de todos os lotes, emitindo-se o respetivo verbete de identificação

para cada organismo. Neste verbete deve constar:

a) Nome da Farmácia e código da ANF;

b) Mês e ano da respetiva fatura;

c) Identificação do organismo;

d) Código, tipo número sequencial do lote no total de lotes entregues no mês;

e) Número de receitas do lote;

f) Número de embalagens referentes a cada receita;

g) Importância total do lote correspondente ao PVP;

h) Importância total do lote paga pelo utente e importância total comparticipada pelo

organismo [62].

Este documento é carimbado e anexado às receitas que correspondem ao lote.

Mensalmente, após o fecho dos lotes, é emitida uma relação resumo dos lotes de cada

organismo e a fatura mensal global de medicamentos para cada entidade, contendo o que

cada entidade tem de pagar à farmácia.

Após este processamento, as receitas são então enviadas para as entidades competentes,

como o Centro de Conferência de Faturas do Serviço Nacional de Saúde (CCF) e a ANF as

restantes. A ANF funciona como intermediária entre a farmácia e as várias entidades. Caso se

verifique algum erro, as receitas são devolvidas à farmácia acompanhadas do motivo de

devolução.

12.3 Mecanismos fiscais relativos ao IRS, IVA e IRC

O IVA é o imposto sobre o valor acrescentado que é aplicado nas vendas da farmácia a 6%,

principalmente nos medicamentos, e a 23% para os outros produtos como os de

dermocosmética. Este imposto é pago todos os meses ou de três em três meses, dependendo

das compras e vendas realizadas.

Além deste imposto, também é aplicado o Imposto de Rendimento de pessoas Singulares (IRS)

e o Imposto de Rendimento de pessoas Coletivas (IRC). O IRS é o imposto relativo ao ordenado

dos funcionários e o IRC é calculado com base no rendimento gerado anualmente pela

farmácia, determinando o que é cobrado à mesma pelas finanças.

12.4 Gestão de Recursos Humanos

A gestão dos recursos humanos é essencial para a farmácia atingir os objetivos desejados.

Cabe ao diretor técnico, responsável máximo pelo funcionamento da farmácia, organizar os

horários e a distribuição das funções pelos funcionários de forma a otimizar as atividades

realizadas, levando a um aumento da qualidade dos serviços prestados na farmácia. Para isso

é importante que seja apresentado aos funcionários condições de trabalho atrativas e

promover o trabalho em equipa, mantendo os mesmos motivados.

A constante introdução no mercado de novos medicamentos e produtos obriga a uma

atualização pelos profissionais dos conhecimentos para corresponder às necessidades dos

utentes. É necessário, por isso, uma formação contínua dos profissionais. São várias as

formações disponíveis, por vezes promovidas por marcas, quer na farmácia quer em outros

locais, de forma a atualizar os profissionais das novidades disponíveis no mercado fornecendo

todas as informações úteis para um bom aconselhamento. Ao longo do estágio tive a

oportunidade de participar em várias formações, entre elas:

Método de cuidados capilares da RENÉ FURTERER®

Avéne® – O cuidado essencial das peles sensíveis

Vichy® - Novidades

13 Conclusão

O estágio como um período de transição, entre uma longa etapa de aprendizagem e o contato

com a prática do dia-a-dia do farmacêutico na farmácia de oficina, revelou ser uma

experiência que superou as expetativas.

O estágio permitiu-me colocar em prática os conhecimentos adquiridos ao longo do curso,

observar o funcionamento de uma farmácia, contactar com os utentes e inclusive participar

em ações de formação. Aprendi a trabalhar com o sistema informático, a dar entrada de

encomendas, a interpretar as receitas e conhecer os vários tipos de faturação consoante o

receituário, entre outros, que complementaram os conhecimentos adquirido ao longo do

curso. De uma forma geral, apercebi-me da responsabilidade que é exigida a um farmacêutico

mas também da satisfação que proporciona garantir, dentro do possível, uma qualidade de

vida aos doentes.

Esta etapa proporcionou-me um crescimento profissional e pessoal, constituindo um ponto

fundamental para a integração no mercado de trabalho. Fica a noção que ainda existe um

longo percurso a percorrer para tornar-me um profissional de excelência, mas que me foram

fornecidas as bases necessárias para o alcançar.

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48. Portaria n.º 198/2011, de 18 de maio, do Ministério da Saúde, publicado pelo Diário da República, 1ª. série, Nº 96, 18 de maio de 2011.

49. Portaria n.º 46/2012, de 13 de fevereiro, publicado pelo Diário de República, 1.ª série, Nº 31, de 13 de fevereiro de 2012

50. Decreto-Lei n.º 48-A/2010 de 13 de maio, do Ministério da Saúde, publicado no Diário da República, 1.ª série, N.º 93, 13 de maio de 2010.

51. Execução das medidas de controlo de estupefacientes e psicotrópicos. Portaria n.º 981/98, de 8 de junho.

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57. Aprova as boas práticas a observar na preparação de medicamentos manipulados em farmácia de oficina e hospitalar. Portaria n.º 594/2004, de 2 de junho, publicado pelo INFARMED, Gabinete Jurídico e Contencioso.

58. Regula a prescrição e a preparação de medicamentos manipulados. Decreto-Lei n.º 95/2004 de 22 de abril, publicado pelo INFARMED, Gabinete Jurídico e Contensioso

59. Aprova a lista de equipamento mínimo de existência obrigatória para as operações de preparação, acondicionamento e controlo de medicamentos manipulados, que consta do anexo à presente deliberação e dela faz parte integrante. Deliberação n.º 1500/2004, 7 de dezembro publicado pelo INFARMED, Gabinete Júridico e Contencioso.

60. Estabelece que o cálculo do preço de venda ao público dos medicamentos manipulados por parte das farmácias é efectuado com base no valor dos honorários da preparação, no valor das matérias-primas e no valor dos materiais de embalagem. Portaria n.º 769/2004, de 1 de julho, publicado pelo INFARMED, Gabinete Júridico Contencioso.

61. Mantêm a comparticipação em 50% os preparados oficinais incluídos na Farmacopeia Portuguesa ou no Formulário Galénico Nacional e as fórmulas magistrais que constam da lista de medicamentos manipulados comparticipáveis. Despacho n.º 4572/2005, de 14 de fevereiro, publicado pelo INFARMED, Gabinete Júridico Contencioso.

62. Portaria nº 3-B/2007 de 2 de janeiro, do Ministério da Saúde, publicado pelo Diário da República, 1ª série, nº 1, 2 de janeiro de 2007.

Utilização da benzidamina para desenvolver modelo ex vivo ... Patrick... · à investigação realizada no Centro de Investigação em Ciências da Saúde (CICS) da ... inúmeras - [PDF Document] (2023)